个性化遗传心肌病的下一步建议

　　扩张型心肌病(DCM)的遗传基础非常多样化，已描述超过65个基因与其发展相关。最普遍的遗传病因是TTN基因中的截短变异(TTNtv)，约占所有遗传病例的50%。FLNC基因中的截短变异(FLNCtv)是对DCM遗传最新发现，该基因现在已被纳入每个心肌病基因检测Panel。尽管是“新人”，FLNCtv已被纳入欧洲心脏病学会(ESC)最新指南中，作为导致危及生命的心律失常的重要风险因素，从而指导决定患有DCM的患者是否需要植入式心脏除颤器(ICD)。这反映了心脏遗传学不断取得的进展，以及遗传测试对临床护理影响日益增多的趋势。

　　在本期的《欧洲人类遗传学杂志》中，Jacobs等人比较了携带TTN(TTNtv)或FLNC(FLNCtv)基因截短变异的心肌病患者的临床和磁共振成像特征。TTNtv和FLNCtv是心肌病最常见的遗传病因，可能导致心力衰竭、心脏移植和猝死。这些基因中致病性的截短变异与广泛的临床心肌病表型相关，包括扩张型心肌病(DCM)，其特征是左心室功能障碍，以及心律失常型心肌病(ACM)，其特点是恶性室性心律失常和室功能障碍。此外，TTNtv和FLNCtv表现出不同程度的疾病表现和不完全外显率。因此，在发现在心肌病患者中检测到TTNtv或FLNCtv时，对临床实践具有重要意义。建议携带相同变异的无症状家庭成员接受每年一次的心脏筛查，包括心电图(ECG)和超声心动图检查，然而，目前尚不清楚是否每个家庭成员都需要进行此类筛查，以及诊断工具是否适用于检测与TTNtv或FLNCtv相关的心脏疾病。

　　研究对象包括17名FLNCtv和33名TTNtv遗传变异的携带者，他们是在转诊进行基因检测的患者中被纳入研究的，另外还有通过家族级联筛查确定的24名FLNCtv和19名TTNtv携带者。所有纳入研究的患者根据其表型(扩张型心肌病或(双心室)致心律失常性心肌病)进行分层。所有个体都接受了全面的表型特征分析，包括24小时动态心电图分析、心脏核磁共振和超声心动图检查，并进行了随访以确定严重不良事件的发生情况，定义为突发性心脏死亡、院外心脏骤停、心脏移植、左心室辅助装置植入、除颤器触发或持续性心室扑动。

　　Jacobs等人的研究中最引人注目的发现是，许多患有FLNCtv和TTNtv的患者表现出ACM表型，但心脏MRI可以区分这两种遗传性心肌病变形式。68%的FLNCtv患者存在广泛的心肌纤维化，呈现典型的环形模式。广泛的心肌纤维化伴随轻微或无收缩功能障碍。相比之下，典型的TTNtv表型涉及明显的收缩功能障碍，但没有或有有限的替代性纤维化。这些发现突出了心脏MRI在遗传性心肌病表型鉴定中的重要作用，同时也显示了在无症状携带者中通过识别收缩功能障碍可见之前的心肌纤维化来检测早期迹象的可能性。鉴于患者出现突发性心脏死亡的高风险，这一点尤为重要。

　　非持续性室性心动过速(NSVT)的患病率在两个人群中均较高(52%和55%)。NSVT是一种可能导致危及生命的心律失常。NSVT的高患病率是使大部分队列被诊断为ACM的主要原因。与先前的文献相比，被诊断为ACM而不是DCM的FLNCtv和TTNtv患者比例较高，这可能与最新指南对ACM的非常广泛定义有关。这将使这两种基因型的患者高危于危及生命的心律失常。通常需要进行24小时心电图(动态心电图分析)或运动试验以检测NSVT。基于高患病率，应考虑使用动态心电图来对患有FLNCtv或TTNtv的无症状家庭成员进行筛查，而不仅仅是常规心电图。

　　TTNtv和FLNCtv引起的心肌病临床表现存在相似之处，但Jacobs等人证明了与FLNCtv患者相比，TTNtv患者左心室射血分数较低，即心脏将血液泵送到全身的能力较弱。此外，心肌病患者的临床管理也存在差异。

　　TTN中截断变异的位置对于确定致病性非常重要，因为并非每个外显子在心脏中都是常规表达的。FLNCtv的基因型-表型相关性不太明显，但仍然是一个正在调查的领域。FLNC中的致病性截断变异分布在整个基因中，其中在肌动蛋白结合结构域(ABD)中存在一个热点。此外，变异的类型和位置可能影响蛋白结构、表达和蛋白质相互作用的能力，最终导致广泛的(心脏)表型。

　　尽管这项研究结果具有重大影响，但纳入的患者数量仍然太少，无法影响当前的指南。这些结果需要在更大的前瞻性基因携带者队列中得到验证，这也将有助于更好地表征FLNCtv心脏的心脏重塑的时间顺序。特征的基因特异性心脏纤维化模式使心脏磁共振成为FLNCtv携带者的有前途的筛查工具，而不是只能检测收缩功能异常的超声心动图。

　　(无症状)家庭成员与患者一起被纳入研究，为分析随访期间的疾病外显率提供了机会。然而，包括的家庭成员数量和随访时间过短，无法提供有关FLNCtv和TTNtv外显率的深入了解。文献中大部分有关疾病外显率的证据来自患者队列的回顾性数据，这提供了一种有偏见的看法，即外显率在70岁左右时为100%。未来的研究应旨在跟踪大量无症状家庭成员，以确定每个基因的外显曲线，这将对临床咨询非常有帮助。

　　总之，鉴定TTN和FLNC中致病性截短变异对临床实践具有重要意义，特别是对心肌病患者的诊断、管理和预后。心脏磁共振和动态心电图分析可以更好地对携带基因变异的无症状家庭成员进行风险分层，同时也为携带基因变异的患者的治疗决策提供改进的风险预测。未来的研究应着重于揭示这些遗传疾病的自然史，以及心脏磁共振和动态心电图分析在个性化筛查和治疗策略中的潜力。

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