科学家对基因组检测在罕见病诊断中的现状与发展趋势的深度思考

　　在撰写这篇文章的时刻，距离沃森和克里克于1953年4月25日在《自然》杂志上公布DNA结构的发现已经过去了70个年头。自那时以来，基因组学领域实现了瞩目的飞跃，这包括2001年人类基因组的公开发布，以及高通量DNA测序技术的惊人进步。这些技术的创新大大提高了我们解读基因组的能力，使我们能够以空前的速度和准确性进行解读。今天，我们生活在一个能够在几小时内对人类基因组进行测序、分析并得出诊断的时代，这在70年前是无法想象的。

　　英国的基因组学

　　在全球范围内，从澳大利亚到巴西，从中国到土耳其，各个国家正在实施基因组医学计划。然而，各地使用的方法各有不同，医疗保健环境也有所差异。特别在罕见疾病领域，基因组医学的变革性影响尤为突出。在“解读发育障碍”研究中，通过基因组分析，使得英国和爱尔兰有着严重、难以诊断发育障碍的孩子的家庭中，约41%的病例得以诊断，这是传统的表现型驱动诊断方法无法实现的。同样，英格兰在2015年启动的全球领先的10万基因组计划，旨在将基因组医学纳入临床护理，已经展示出全基因组测序的重大价值，对智力障碍、听力障碍和视力障碍的诊断率在40%到55%之间，总体诊断率达到25%。

　　基于10万基因组计划的经验，英格兰在2018年启动了全国范围内的基因组医学服务(GMS)，为全国提供包括全基因组测序在内的全面和公平的基因组检测。这个项目的愿景是，将基因组检测作为常规护理的一部分，供所有人使用，通过将基因组学从初级和社区护理扩展到专科和三级护理。这是一种新的基因组医学方法，受临床和科学驱动，对创新、新技术和数据驱动的洞察有所反应。因此，研究和创新是这项新服务的关键支柱。我认为，这包括由科学家，如我自己，进行的研究，我们使用有组织的、系统的和理论指导的方法，对利益相关者的经验、态度、决策过程、沟通策略和结果进行深入理解。理解这些流程、观点、社会决定因素和人际互动对确保基因组研究进展转化为患者和公众利益，具有至关重要的意义。

　　我们对基因组医学为罕见疾病患者带来的益处了解多少?

　　基因组检测揭示了患者和家长的多元需求。这些需求包括获取明确的诊断以便进行适当的治疗，有机会参与临床试验或特定疾病的筛查，获得确切的预后和复发风险信息，以及理解疾病的起源。基因组检测也有助于消解内疚感，比如，它可以证明疾病并非由于母亲在怀孕期间的某些行为导致。此外，基因组检测能确认患者的症状或特征是由基因突变引起的，而不是人为的过错。这种确认可以为患者和他们的家长带来心理安慰，因为他们的病症或特征现在有了科学的医学解释，被认为是“合理”的。同时，基因组检测也为他们提供了与相似情况的人建立联系的可能，比如通过参与支持团体或使用社交媒体，从而获取更多的理解和支持。

　　然而，我们也明白有些人可能会犹豫或拒绝进行此类检测，原因可能包括对诊断益处的认知不足、对数据访问和保密的担忧，以及对可能揭示出不希望或出乎意料的信息(例如，具有不确定意义的突变或次要发现)的心理和情绪影响的担忧。

　　初步证据显示，基因组检测在临床应用上具有潜力，包括影响临床管理决策和修改治疗计划。对重症患儿的快速基因组检测特别具有变革性，可以避免不必要的检查、干预和手术程序，以及促进接触精准医疗。如果通过快速检测诊断出终身限制性疾病，就可以直接接触姑息治疗，从而减少不必要的痛苦。

　　然而，关于基因组检测对患者和家长心理影响的证据并不明确。最近的一项探索性元分析发现，总体来看，接收结果(包括诊断和“无结果”结果)并未导致负面心理影响。然而，情况可能更为复杂，特别是在儿科人群中，家长可能会经历一系列情绪，包括宽慰、恐惧、失望、失去希望和挫败感，尤其是在诊断结果非常罕见，关于其信息非常少的情况下。

　　尽管这项研究还处于初期阶段，但我们需要进行更多的研究，以便更全面和细致地理解基因组检测的心理社会和行为影响。

　　行动呼吁

　　研究，尤其是致力于深入理解人类心理和行为的行为科学研究，在确保基因组检测的流程和结果有良好的基础，以便做出基于证据的建议，进一步影响政策和实践，最大化患者福祉并降低潜在风险方面发挥着关键作用。然而，我认为该领域目前存在一些阻碍，需要被克服。

　　推动研究多样性和包容性的重要性

　　研究中的参与者缺乏多样性，大部分行为科学研究的参与者主要是受过良好教育的白人。我们需要更加努力地从黑人和亚洲社区，以及其他在基因组学研究中代表性不足的群体中招募参与者。实现这一目标的途径之一是采用已经证实有效的策略，如利用受信任的倡导者、同行研究员以及当地社区的参与，以此提升研究结果的广泛适用性，并降低基因组测试只满足少数人群的风险。

　　我们还需要改变一种长期以来依赖的模式，那就是我们“对着”患者进行研究，而不是“与”患者共同进行研究。实现研究的民主化，让患者、家庭成员和患者组织能够全程参与并积极协作，对研究的进行至关重要。与那些有着与基因组学研究相关的实际经验的人合作，可以确保我们的研究不仅有针对性，而且更具质量，更相关，更易于接受，并且更合适。

　　基因组测试的长期影响、接受度和研究设计的标准化需求

　　迄今为止，大部分研究的焦点主要在于基因组测试结果的即时影响，然而，许多诊断的好处常常需要经过一段时间才能体现出来。因此，我们需要对这些长期影响进行深入研究，包括临床、行为和心理社会层面的影响。这涉及到疾病进展、生育决策、临床治疗、患者和家长的能力提升、家庭关系、患者和家长的生活质量以及对“生活方式”行为的影响。此外，迄今为止的研究主要关注已经接受到诊断结果的人群，所以对那些没有接收到诊断结果或接收到含糊不清的突变(VUS)的人群进行进一步研究是十分必要的。

　　同样，对拒绝接受基因组测试的人群的态度进行深入研究也很重要，以便更全面地了解基因医学的可接受性和可达性。数据显示，少数族裔群体接受基因组测试的比例较低，这或许是由于他们对基因组测试的合理担忧，如历史和现实中的歧视、医疗服务的不平等和文化因素等。因此，我们需要更深入地理解这些担忧，以确保提供文化适应性的遗传咨询，并建立遗传服务和社区之间的信任。

　　最后，目前研究设计的标准化程度较低，特别是用于评估患者或家长的经验、态度和结果的测量和问题设置(包括定性和定量研究)。尽管这个领域的工作正在发展，但是进一步开发经过验证的量表仍然十分重要，如关注危重病患或新生儿基因组筛查的快速基因组测试量表。

　　将研究嵌入医疗保健核心的挑战与解决方案

　　为了全面理解影响、价值、成本、利益、风险、挑战和经验等复杂关系，我们需要确保行为科学家、实施科学家、卫生经济学家、伦理学家和数据科学家等多学科研究团队在大型、国家级项目上进行协同工作。这需要资助者的远见，并分配足够的资金和资源。随着新的基因组技术和计划融入到卫生服务中，研究也需要在所有阶段都嵌入其中，包括规划阶段、早期试点、推广和之后的阶段。从实际和物流的角度来看，进行高质量的研究变得越来越困难。这不仅是因为缺乏时间和资金来支持研究过程所需的人员，也因为设置研究的过程是长久而艰巨的，尤其是通过多站点招募。在英格兰，国家卫生研究院临床研究网络通过补贴额外人员、设施、设备和支持服务的费用来支持研究。然而，目前可用的资源与实际需要之间仍然存在差距。如果我们希望将研究嵌入到医疗保健的核心，我们需要找到简化和精简这个过程的方法，确保为一线研究交付人员提供足够的资金，并在医疗保健中嵌入研究文化。作为研究者，我们应确保将研究结果反馈给一线工作人员，例如在部门团队会议上，以突出研究的价值，培养所有参与研究过程的人的协作精神。

　　基因组医学的潜在好处和伦理挑战

　　基因组医学的潜在好处引发了人们的兴奋，不仅在罕见疾病领域，也在精准医学、新生儿筛查、药物基因组学和预测测试等领域。然而，这项技术也带来了明显的伦理、法律和社会影响。我们所有在这个充满挑战的领域工作的人都希望最大限度地造福患者，同时最大限度地减少危害。通过远见和规划，并确保行为和社会科学学科处于基因组革命的核心，我相信这是可以实现的。

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