子宫内膜与卵巢原发性双癌的研究进展

选自：中华妇产科杂志2020年11月第55卷第11期

作者：沈明虹 段华 汪沙

首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心100006

沈明虹现在福建医科大学省立临床医学院福建省立医院妇科，福州350001

通信作者

段华，Email：duanhuasci@163.com

摘 要

子宫内膜与卵巢原发性双癌(SEOC)是同期原发于子宫内膜与卵巢的两个独立性肿瘤，临床上虽不多见，但由于现有病理诊断标准的局限性，易误诊为转移性子宫内膜癌或转移性卵巢上皮性癌;然而SEOC与转移性癌的治疗及预后不尽相同，可能导致过度诊断与治疗。虽然近年来的分子研究提示，SEOC可能为转移性肿瘤，但对于此类肿瘤“限制性转移”的机制尚无法阐明，也无法解释其较转移性肿瘤预后好的原因，因此，有待进一步研究证实。本文从近年来SEOC的诊断、临床病理特征、治疗及预后、SEOC与Lynch综合征的关系等相关研究进展进行综述。

女性生殖系统同期发生两种或两种以上原发性恶性肿瘤的概率为1%~2%，其中子宫内膜与卵巢原发性双癌(synchronous primary endometrial and ovarian cancer，SEOC)最常见，占50%~70%[1]。在所有原发性子宫内膜癌患者中约5%同时合并原发性卵巢上皮性癌(卵巢癌)，所有原发性卵巢癌患者中约10% 合并同期发生的子宫内膜癌[2]。SEOC通常局限于子宫与卵巢，且多为低级别肿瘤，因此，被认为是两个独立的原发性肿瘤，而不是转移性子宫内膜癌或转移性卵巢癌。SEOC 在临床上并不多见，常被误诊为Ⅲ期子宫内膜癌伴卵巢转移或Ⅱ期卵巢癌伴子宫内膜转移。然而，SEOC与转移性癌的治疗方案及预后完全不同。因此，区分肿瘤是早期的SEOC还是单癌转移，对于治疗决策的制定以及预后的预测具有重要意义。现结合文献对近年来SEOC的研究进展综述如下。

一、SEOC的病理诊断与分子诊断

(一)SEOC的病理诊断

1985 年，Ulbright 和Roth[3]第1 次提出了鉴别SEOC 与子宫内膜癌伴卵巢转移的病理诊断标准;之后，Scully等[4]将其进一步完善，制定了SEOC病理诊断的8项标准：

(1)两个部位的癌灶无直接联系;

(2)通常无或仅有子宫浅肌层浸润;

(3)无淋巴脉管间隙浸润(LVSI);

(4)肿瘤主要局限于卵巢实质和子宫内膜，无卵巢表面浸润;

(5)常伴子宫内膜非典型增生;

(6)肿瘤常局限于原发部位，或仅伴微小转移;

(7)可伴卵巢型子宫内膜异位症;

(8)两处肿瘤的病理类型可相同，也可不同。

大部分SEOC可据此明确诊断，但仍有小部分病例因病灶广泛或病理特征不典型而无法确诊，尤其当两处癌灶为相同病理类型时，诊断尤为困难，一定程度上受病理科医师的经验、取材是否准确及主观判断的影响。目前，由于国际上缺乏更为客观的诊断标准，因此，临床上仍沿用此诊断标准对SEOC进行诊断。

(二)SEOC的分子诊断

鉴于SEOC传统病理诊断标准的局限性，目前，大部分的分子研究致力于探索可靠的分子检测方法来弥补传统病理诊断的不足，从而对一些疑难病例进行精确诊断。

1. SEOC子宫与卵巢的癌灶之间的克隆相关性检测：近年来，相关的分子研究主要聚焦于阐明SEOC子宫与卵巢的癌灶之间的克隆相关性。研究发现，子宫和卵巢的癌灶中均出现线粒体DNA特异性突变，表明这两类肿瘤存在克隆相关性，提示其为转移性肿瘤，可协助鉴别SEOC与单癌转移[5]。Anglesio等[6]通过靶向和外显子组测序也发现，符合病理诊断标准的11例SEOC患者中，有10例子宫与卵巢的癌灶之间存在克隆联系，推测这些肿瘤细胞可能未经历细胞凋亡，即从原发肿瘤组织脱离转移至卵巢组织，并受其特定微环境的制约而无法向卵巢以外的部位转移，此种限制性转移的现象称为“微环境限制”。SEOC的这种特性与卵巢癌沿体腔上皮广泛种植不同，SEOC病灶通常局限，可以通过手术完整切除，且预后较好。最近的1项研究也发现，92%(46/50)的SEOC具有克隆相关性，其分子图谱与癌症基因组图谱(TCGA)中子宫内膜癌的分子图谱极其相似，故认为这些SEOC实际上为转移性子宫内膜癌;然而，该研究却未能解释这部分SEOC 患者预后较转移性肿瘤好的原因[7]。

2. 其他分子诊断方法：SEOC的其他分子检测方法包括微卫星不稳定性(MSI)、基因杂合性缺失、免疫组化法以及β‐catenin、PTEN和PIK3CA基因突变筛查等，有助于协助诊断SEOC。研究显示，在SEOC中MSI出现的概率是原发性单癌的2倍，伴随着高频率的PTEN基因和β‐catenin基因突变[8];与单发的卵巢子宫内膜样癌相比，SEOC 患者出现PTEN 蛋白缺失的概率更高(分别为29%、52%)[9]。Yang等[10]对SEOC进行全基因组测序发现，12例患者的子宫内膜和卵巢的癌灶均检测出PTEN、ARID1A、PIK3CA 和FGFR2基因突变，但这些基因在两处肿瘤中的表达并不相同，提示两处肿瘤并非是同一起源。

尽管近年来的分子研究显示，大多数SEOC具有克隆相关性，提出SEOC实际上为转移性子宫内膜癌的假说，但却未阐明此类肿瘤“限制性转移”的机制，而且也无法解释这部分SEOC患者的预后较单癌转移患者好的原因。因此，尽管分子检测对SEOC有着一定的辅助诊断价值，但需结合临床病理检查结果，避免过度诊断与治疗。

二、SEOC的临床病理特征

1. 发病较年轻，多为绝经前及未生育妇女：与原发性子宫内膜癌和原发性卵巢癌相比，SEOC患者的发病较年轻。研究显示，原发性子宫内膜癌诊断时的平均年龄为63~68岁[11]，且71%发生于绝经后妇女[12];原发性卵巢癌诊断时的平均年龄为60 岁，且52% 为60 岁以上的绝经后妇女[13]。然而，SEOC 发病较年轻，平均年龄为48~51 岁，且13%~21%的患者≤40岁，53%~68%为绝经前妇女，未生育妇女占30%~37%[14‐16]。因SEOC 患者有明显的临床特点，包括年龄较轻、绝经前状态及未生育等，因而有研究推测，SEOC的发生可能与体内性激素水平有关[15]。SEOC最常见的临床症状为异常子宫出血(58%~73%)，其次是腹痛、盆腔包块及腹胀等[14，16]。

2. 缺乏特异性肿瘤标志物，影像学检查可协助诊断：SEOC患者术前血清CA125水平可升高，而其他肿瘤标志物如人附睾分泌蛋白4、癌胚抗原及AFP等在研究中未见报道。研究发现，25%~73%的SEOC患者术前血清CA125水平升高，中位数为107~150 kU/L[14，16]。然而，转移性卵巢癌或转移性子宫内膜癌也可出现血清CA125 水平升高，因此，术前血清CA125 水平对于鉴别SEOC 与单癌转移缺乏特异性。

手术前的影像学检查对于SEOC的预判有一定的意义。研究显示，78%的SEOC卵巢病灶直径>5 cm[2]，且SEOC的卵巢病灶显著大于子宫内膜癌转移至卵巢者(分别为13.1、5.3 cm)，而CT检查有助于发现SEOC的卵巢病灶[17]。超声检查发现，尽管SEOC与子宫内膜癌伴卵巢转移的卵巢包块通常均呈实性，但前者以单侧更多见(分别为74%、53%);而且SEOC子宫内膜病灶最大径线的中位数小于子宫内膜癌伴卵巢转移者(分别为2.9、5.2 cm)[18]。

3. 肿瘤组织分化好，子宫内膜样癌最常见：SEOC诊断时通常期别较早，多为低级别肿瘤。SEOC中，子宫内膜癌Ⅰ期占90%，G1~G2占70%~86%，81%~83%无子宫肌层浸润或仅有浅肌层浸润，深肌层浸润少见;卵巢癌Ⅰ期占73%，G1~G2 占65%~80%。SEOC 中子宫内膜样癌为最常见的病理类型，其在子宫内膜癌中的发生率为70%~90%，在卵巢癌中的发生率为44%~63%，其余病理类型为浆液性癌、透明细胞癌或混合型等，其中子宫内膜癌与卵巢癌为相同病理类型者占60%~72%[14‐16]。SEOC合并卵巢型子宫内膜异位症者占27%~37%[6，15];SEOC有LVSI者占21%~41%，为预后不良的征象[14，16]。

三、SEOC的治疗及预后

1. 手术为首选治疗方案，术后辅助治疗值得关注：对于SEOC的治疗，缺乏统一的治疗指南。目前，国际上公认以手术治疗为主，行全面分期手术，包括子宫全切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除+大网膜切除术+腹水细胞学检查;对于子宫内膜癌侵犯子宫颈间质者行改良广泛性或广泛性子宫切除术[14，19‐20]。其手术方式的选择与现有的原发性子宫内膜癌及原发性卵巢癌的手术原则一致[21‐22]。此外，因SEOC好发于年轻女性，1/2以上发病时未绝经，这部分患者中部分首诊时为子宫内膜癌，手术后病理检查才发现SEOC的存在。然而，有研究显示，84%的SEOC可通过术前的CT检查或术中探查发现[17]，因此，对于年轻的子宫内膜癌希望保留卵巢者，术前对卵巢进行充分的影像学评估与术中全面探查对于手术决策的制定至关重要。

近年来，SEOC患者初始手术后辅助治疗与否及其治疗方案的选择，通常取决于子宫内膜癌及卵巢癌各自的手术病理分期及复发风险。尽管各研究所采用的辅助治疗方案不尽相同，但1项多中心研究建议，SEOC化疗方案为紫杉醇+卡铂(TC)方案，对于子宫内膜癌Ⅱ期及以上者需补充放疗[23]。在1项关于SEOC的研究中，仅病理类型均为子宫内膜样癌的Ⅰ期G1子宫内膜癌及Ⅰa期卵巢癌的SEOC患者术后未辅助治疗，其余81%(25/31)的患者术后辅助化疗，10%(3/31)的患者术后辅助放化疗;且该研究显示，患者年龄>55岁、绝经、G2~G3的子宫内膜癌、大网膜转移及有肿瘤残留的SEOC患者肿瘤复发风险高，建议术后补充化疗或放疗以改善预后[24]。在另1项对43例SEOC患者的研究中，除两处癌灶均为Ⅰa、Ⅰb期的患者外，65%的患者术后需辅以6个疗程的化疗，12%的患者术后辅助放化疗;然而，该研究也发现，与未辅助治疗者相比，术后辅助治疗的SEOC患者的预后较差，但考虑与这部分患者合并Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌或病理类型为非子宫内膜样癌有关[14]。另1项研究通过生存分析也显示，术后辅助治疗并非影响SEOC患者预后的独立因素[16]。因此，对于SEOC患者术后辅助治疗的作用尚存在争议。由于目前国内外针对SEOC的研究多为小样本量的回顾性研究，初始手术治疗后辅助治疗与否及辅助治疗方案的不同等，对SEOC预后的影响尚有待深入研究证实。

2. 病理类型为子宫内膜样癌的患者预后良好：由于SEOC 患者诊断时通常为早期，病理类型多为子宫内膜样癌，肿瘤组织分化好，因此，总体预后较好。研究显示，SEOC患者的5年无进展生存率(PFS)为65%~69%，5年总生存率(OS)为80%~86%，5年复发率约为8%[2，14，16];其预后优于子宫内膜癌伴卵巢转移[19，24]。SEOC子宫内膜与卵巢均为Ⅰ期子宫内膜样癌者与单发的Ⅰ期子宫内膜样癌或单发的Ⅰ期卵巢子宫内膜样癌患者相比，生存结局相当[25‐26]，前者的10年OS高达86%[25，27]。研究也发现，SEOC子宫内膜与卵巢均为子宫内膜样癌的患者预后良好，其3年无疾病生存率(92%)优于其他病理类型的患者(子宫内膜样癌与卵巢浆液癌或透明细胞癌的患者为57%，非子宫内膜样癌与卵巢浆液癌或透明细胞癌的患者为36%)[28]。

3. 影响预后的因素：影响预后的因素各研究报道不一。简而言之，肿瘤的期别、病理类型、病理分化程度、初始手术能否达到满意减瘤及LVSI等是影响SEOC患者预后的重要因素。研究显示，SEOC患者处于疾病早期、术中达到满意减瘤及LVSI阴性[29]、病理类型为子宫内膜样癌[14，28]的患者，预后较好。而SEOC中卵巢癌为Ⅱ~Ⅳ期[16，30]、子宫内膜和卵巢的癌灶均为G3及LVSI阳性[14]、病理类型为非子宫内膜样癌及淋巴结受累[31]的患者，则预后不良。

四、SEOC与Lynch综合征的关系

Lynch综合征，即遗传性非息肉性结直肠癌综合征，是常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，由DNA错配修复基因(MMR)突变导致。Lynch综合征患者除具有较高的结直肠癌的发病风险外，其一生中子宫内膜癌的发病风险高达40%~60%，且具有一定的卵巢癌发病风险(10%~12%)[32]。近年来的研究发现，19%(7/37)的Lynch综合征相关卵巢癌患者可合并同期发生的子宫内膜癌[33];Lynch综合征相关子宫内膜癌患者中，SEOC 发生率也高达22%(8/37)[34]。研究也显示，28%(13/46)的SEOC患者子宫内膜和卵巢的肿瘤中均发现MMR蛋白表达缺失[20]。因此，应重视SEOC患者Lynch综合征相关MMR蛋白联合MSI检测，并评估其肿瘤家族史，避免Lynch综合征的漏诊，并对Lynch综合征相关的其他恶性肿瘤风险进行长期监测、筛查和随访。

五、结语

由于SEOC常因子宫内膜及卵巢两处癌灶的病理类型相同或病理特征不典型而被误诊为转移性肿瘤，妇科肿瘤医师及病理科医师需提高对SEOC的认识，避免过度诊断与治疗。尽管近年来的分子研究认为，大部分按病理标准诊断的SEOC可能为转移性肿瘤，但对于原发肿瘤病灶的来源与子宫内膜及卵巢特定微环境影响肿瘤转移的具体机制尚未阐明，有待分子诊断技术的提高，以精准区分SEOC与单癌转移。对于初诊子宫内膜癌的患者，临床诊断与治疗时需关注SEOC存在的可能性，结合术前影像学检查及术中探查情况，选择个体化治疗。
 

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