知识类｜妇科肿瘤相关、分子检测标志物和精准治疗（二）_子宫内膜癌

1、子宫内膜癌概况

子宫内膜癌发病率占妇科肿瘤的29%，发病率位居女性恶性肿瘤第4位，死亡率居第6位，约80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期，5年生存率大于95%，如有局部扩散或远处转移，则5年生存率分别降至69%或18%。

2、子宫内膜癌的诊疗

疑似子宫内膜癌患者会进行妇科检查、影像学检查、细胞学和组织病理学检查、实验室常规检查、家族史/Lynch病史检查，明确病理类型和进行分子分型检测。

3、林奇综合征Lynch syndromes与子宫内膜癌

林奇综合症是一种由错配修复基因突变引起的遗传疾病，发病年龄早，也叫遗传性非息肉性结直肠(HNPCC)。林奇综合症占遗传性子宫内膜癌中占绝大多数，占比子宫内膜癌总人群3%~5%，患有这种综合征的人极易患结直肠癌和其他一些癌症。NCCN专家建议对所有子宫内膜癌/直肠癌患者进行MMR基因检测。NCCN指南推荐通过IHC检测MMR蛋白/NGS检测MSI状态对子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查，对dMMR或MSI-H患者进行NGS检测MLH1、PMS2、MSH2、MSH6和EPCAM基因胚系突变以确诊。

与子宫内膜癌相关的遗传性肿瘤综合征除了林奇综合征外，还有Cowden综合征(由PTEN基因胚系突变引起，Cowden综合征发生率0.1%)和PPAP综合征(由POLE 和POLD1基因胚系突变引起，聚合酶校正相关息肉综合征polymerase proofreading-associated polyposis，PPAP，发生率0.1-0.4%)。

4、NCCN指南对子宫内膜癌治疗指导的生物标志物

生物标志物指导复发/转移或高危患者的二线治疗，包括：

拉罗替尼或恩曲替尼：NTRK基因融合阳性。

仑伐替尼/K药：非MSI-H或dMMR;K药：TMB-H或MSI-H/dMMR;纳武单抗：MSI-H/dMMR;Dostarlimab-gxly：MSI-H或dMMR;阿维鲁单抗：MSI-H/dMMR;卡博替尼。

对于Ⅲ期/Ⅳ期和复发的子宫内膜浆液性癌或癌肉瘤，并且HER2表达阳性的患者，可在卡铂联合紫杉醇方案的基础上加入曲妥珠单抗。
 

5、子宫内膜癌分子分型

2020年NCCN指南首次以TCGA分型为基础，整合了ProMisE分型的临床实用性，以一代测序+IHC为基础，将子宫内膜癌分为4种类型。先看是否有PLOE相应突变，若有，则为POLE 型;若无，再看MMR状态。若是MSI-H，则归为MSI-H型，若非MSI-H，则看p53变异情况，分为高拷贝数型和低拷贝数型。

具体地，①POLE突变型：POLE基因核酸外切酶结构域9-14号外显子的热点突变，占比7%，预后最好;②MSI-H型：无POLE突变，DNA MMR蛋白免疫组化检测表达丢失，占比29%;③低拷贝型：无POLE突变，DNA MMR 蛋白免疫组化检测表达正常，P53 IHC正常，占比39%;④高拷贝型：无POLE突变，DNA MMR IHC蛋白免疫组化检测表达正常，IHC显示P53表达异常，占比26%，预后最差。

6、子宫内膜癌分子分型指导治疗

①POLE超突变型：对PD1/PD-L1治疗敏感，可能对化疗耐药，激素治疗不佳。即使为G3内膜样癌，或携带TP53突变，患者预后良好，提示勿过度治疗，推荐早期患者不做辅助治疗。②MSI-H微卫星不稳定型：推荐免疫治疗：帕姆单抗或乐伐替尼联合帕姆单抗，但目前证据仅限于晚期和复发患者。③低拷贝型：激素治疗较为敏感(醋酸甲羟孕酮/他莫昔芬)，年轻患者保育治疗效果好。④高拷贝型：预后差，适合采用化疗/放化疗/靶向;约1/4患者携带ERBB2突变，需接受曲妥珠单抗治疗。

7、子宫内膜癌分子分型不同方法的检测

国际妇科病理学会明确提出，TP53突变被认为是高拷贝型的替代生物标志物，但测序结果不易获取，所以临床采用成本较低的P53免疫组化替代TP53突变分析。P53蛋白表达(免疫组织化学法)或TP53基因突变(高通量测序方法)检测进行判断，两者一致性可达92.3%。推荐p53蛋白表达进行判断，但需注意由此可能导致约15%的高拷贝型人群被分类到低拷贝型组。

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