前列腺癌HRR基因检测：评估患病风险，预测治疗疗效

　　前列腺癌是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤，发病率随着年龄的增长而增长。随着肿瘤精准诊疗时代的到来，基因检测能满足前列腺癌患者个性化诊疗需求，为患者治疗、预后和遗传风险提供指导和评估。前列腺癌是一种高度异质性的肿瘤，25%~30% 的前列腺癌患者携带有 HRR 基因突变。

　　HRR是什么?

　　细胞在正常代谢过程中因各种内外因素如复制错误、电离辐射、化疗药物、紫外线、吸烟等均可能导致DNA损伤。如果细胞积累的DNA损伤没有得到正确修复，那么可能引起基因变异，造成原癌基因激活、抑癌基因失活等，进而导致细胞衰老、凋亡、代谢等调控异常，最终可能引发包括癌症在内的各种疾病。DNA保护机制可以使基因组免受环境因素或DNA代谢过程中自发产生的损伤破坏，这个过程主要包括两类，即DNA单链断裂损伤修复和DNA双链断裂损伤修复。

　　DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一，使用同源DNA模板修复DNA双链断裂，并通过从DNA断裂端进行末端切除来启动，生成一长串单链DNA用于链入侵，进而完成对双链损伤部位的修复。25%~30% 的前列腺癌患者携带有 HRR 基因突变，HRR 基因突变中约半数为胚系突变。

　　前列腺癌HRR相关基因有哪些?

　　HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号通路，其中最关键的基因是BRCA1和BRCA2，其它相关基因包括MLH1、MSH2、ATM、FANCA/C、PALB2、RAD51C、TP53等。

　　在前列腺癌中，BRCA1/2突变是最关键的基因组，无论对于前列腺癌遗传风险评估，还是预后预测以及用药指导，都有重要作用。

　　除BRCA以外，HRR基因组中还有很多基因都具有确切的临床意义。例如，ATM基因在遗传风险和预后预测方面也有重要价值，ATM胚系变异携带者前列腺癌患病风险比高达6.3;ATM胚系突变是前列腺癌患者不良预后的独立预测因素，肿瘤特异性生存时间较野生型患者明显缩短。再如，CDK12 突变与前列腺癌的不良临床病理特征相关，并提示对PARP抑制剂治疗敏感。

　　HRR在前列腺癌中的指南推荐

　　目前，NCCN、CSCO等国内外指南/共识一致推荐对转移性前列腺癌(mCRPC)患者均行包含BRCA1/2在内的HRR基因检测，以此提供遗传咨询、预测生存预后并指导奥拉帕利为代表的PARP抑制剂的用药。

　　2023 V1版NCCN指南推荐的基因检测人群：

　　转移性前列腺癌患者推荐肿瘤HRR基因检测

　　2022 CSCO指南：基因检测有助于遗传性前列腺癌判定

　　2022EAU/ESMO：推荐对mCRPC行HRR基因肿瘤检测

　　前列腺癌HRR基因检测的临床意义

　　HRR相关基因检测对于前列腺癌患者的肿瘤遗传风险评估、治疗决策、预后判断等方面均具有重要意义：

　　● 评估前列腺癌患病风险：携带BRCA1/2及其他HRR基因(包括ATM、PALB2、CHEK2等)胚系突变的男性罹患前列腺癌的风险显著提高;

　　● 预测前列腺癌PARP抑制剂治疗疗效：HRR基因突变与前列腺癌PARP抑制剂治疗疗效相关，众多临床研究证实了PARP抑制剂在mCRPC 患者治疗中的价值。FDA批准了奥拉帕利用于治疗携带HRR相关基因突变的mCRPC。目前，奥拉帕利作为HRR突变mCRPC患者的标准治疗方式，已被国内外多个权威指南推荐;

　　● 判断前列腺癌预后：有研究显示，HRR基因突变的患者发展为mCRPC的时间比HRR基因未突变的患者显著更短。根据特定的HRR基因突变进行分层，BRCA2或CDK12突变患者发展至mCRPC的时间相比其他HRR基因变异显著更短。HRR基因变异和转移性激素敏感性前列腺癌预后较差相关。

　　HRR基因检测适用人群

　　以评估遗传风险为目的时

　　推荐对高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌患者进行胚系突变检测(Ⅰ级推荐);

　　推荐对具有特定肿瘤家族史、乳腺癌病史或家系已知 HRR 基因致病/可能致病性变异的极低危、低危、中危前列腺癌患者进行胚系突变检测(Ⅰ级推荐);

　　推荐对具有胰腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、胆管癌、小肠癌、胶质母细胞瘤或上尿路尿路上皮癌病史的极低危、低危、中危前列腺癌患者进行胚系突变检测(Ⅱ级推荐);

　　推荐对具有导管内癌或导管腺癌成分的前列腺癌患者进行胚系突变检测(Ⅱ级推荐)。

　　建议在胚系突变检测前后对患者进行遗传咨询。检测基因至少包括 BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。

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