黑色素瘤基因检测常见问题

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更新时间：2023-10-23 11:13:55发布时间：24小时内

　　本文所提及药物适用于以下患者：

　　早期、晚期黑色素瘤患者。

　　黑色素瘤亚型

　　癌症基因图谱计划(TCGA)总结了四种不同的黑色素瘤亚型：

　　BRAF突变型黑色素瘤：约占黑色素瘤的50%;

　　N/K/HRAS突变型黑色素瘤：约占黑色素瘤的25%;

　　NF1突变黑色素瘤：约占黑色素瘤的15%;

　　以及三重野生型黑色素瘤：约占黑色素瘤的10%。

　　国内黑色素瘤突变特征

　　西方黑色素瘤以皮肤黑色素瘤为主，而在我国人群中，最常见的类型为肢端型(43%)，其次为黏膜型(23%)。

　　因此中国黑色素瘤人群基因突变谱与西方人群有明显差异，研究显示，BRAF突变率为23.7%，NRAS的突变率为10.4%，KIT的突变率为8%，TERT、PDGFRA突变率分别为5.9%和5.5% 。

　　黑色素瘤患者应做哪些基因检测?

　　根据基因检测指导靶向药物的治疗是肿瘤治疗重要手段，黑色素瘤同样如此。

　　2022年《CSCO黑色素瘤诊疗指南》推荐所有的患者治疗前都应该做基因检测。

　　黑色素瘤患者进行基因检测的意义，不仅在于能够有效地指导靶向治疗，还是患者实现医保报销，减轻经济负担的重要凭证。

　　检测包括BRAF、NRAS、KIT等基因突变，能够为患者治疗和预后提供个体化指导。

　　CSCO指南推荐NGS热点基因检测，也体现出NGS多基因检测在黑色素瘤治疗指导中的重要地位。

　　目前，新版黑色素瘤NCCN指南则在BRAF、NRAS、KIT的基础上，又增加了NTRK1/2/3、ALK、ROS1以及PD-L1的表达检测，分别指导靶向和免疫治疗，不断扩大黑色素瘤患者的基因检测面。

　　值得提出的是，针对BRAF V600突变的晚期黑色素瘤，包含达拉非尼、曲美替尼和维莫非尼等多款靶向药物已经纳入国家医保报销范围。

　　早期术后的黑色素瘤患者有必要检测BRAF突变

　　BRAF基因在中国黑色素瘤患者中突变率达1/4，是黑色素瘤重要且常见的驱动基因，提示肿瘤更具侵袭性，预后更差，且发生于脑转移的特点，加上BRAF突变的靶向治疗药物疗效以及可及性都不错。因此，国内外指南将BRAF列为所有黑色素瘤患者治疗前的必检基因。

　　2022年CSCO诊疗指南推荐晚期患者无论是否发生脑转移，只要携带BRAF V600突变，则I级推荐达拉非尼和曲美替尼联合或维莫非尼单药治疗方案。

　　而针对可手术的黑色素瘤患者来说，上述BRAF基因的检测推荐和治疗选择依然适用。

　　研究表明，BRAF V600突变患者使用达拉非尼联合曲美替尼进行术后辅助治疗1年，可显著降低术后复发风险，并且过半患者实现长期无病生存。

　　而BRIM8临床试验也证明了携带BRAF突变的黑色素瘤术后患者，接受维莫非尼治疗会带来显著延长的无病生存期。

　　我国早在2019年就上市了BRAF突变的术后辅助治疗的靶向治疗药物。所以，黑色素瘤患者检测BRAF基因，需要关注的不仅是晚期患者群体，早期患者术后辅助治疗中检测BRAF，也是延长患者无疾病生存的关键所在。

　　黑色素瘤免疫治疗标志物检测

　　肿瘤突变负荷(TMB)：于2014年首次在黑色素瘤中被提出与免疫治疗疗效的高度相关性。TMB联合T细胞炎症基因谱可用来预测帕博利珠单抗的疗效，300例晚期实体瘤和黑色素瘤的患者根据TMB和GEP的高低分为4组，结果发现高TMB和高GEP组的患者ORR最高(37%~57%)。

　　PD-L1表达水平：有研究表明，高PD-L1表达(>5%)可能是nivolumab单药治疗与联合应ipilimumab和nivolumab疗效相当的标志物。与ipilimumab/nivolumab联合治疗相比，低PD-L1表达可能是nivolumab单药治疗预后差的标志。

　　错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)：FDA已批准帕博利珠单抗用于dMMR/MSI-H的患者。dMMR/MSI-H患者具有更多的突变，更能从免疫治疗中获益。