PARP抑制剂耐药以后，怎么办？

卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，中国人群卵巢癌新发病例为52 100例/年，死亡达22 500例/年。由于缺乏有效的早期筛查手段，患者就诊时多为晚期，中国卵巢癌患者5年生存率约40%。近年来，随着抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂等靶向治疗药物的出现及相关维持治疗研究结果的公布，有效地延长了晚期卵巢癌患者的生存期，改变了治疗策略。

随着越来越多的PARP抑制剂进入医保，更多的卵巢癌患者都可以从PARP抑制剂维持治疗中获益。但是，PARP抑制剂耐药的问题也凸显出来。对于既往使用过PARP抑制剂的患者，在疾病进展后是否可以继续使用PARP抑制剂是目前临床热点问题。

OReO研究

OReO研究是一项Ⅲb期、随机、对照研究，研究入组的是既往使用过PARP抑制剂(PARPi)维持治疗、并对最近1次含铂化疗有应答的铂敏感复发非黏液性卵巢上皮性癌患者，旨在评估再次进行PARPi维持治疗的疗效与安全性 。BRCA1/2突变(BRCAm)队列(n=112，既往1线≥ 18个月或2线≥12个月使用过PARPi)、非BRCAm(non-BRCAm)队列(n=108，既往1线≥12个月或2线≥6个月使用过PARPi)分别按2∶1随机分配，给予奥拉帕利或安慰剂治疗;结果显示，中位PFS分别为：4.3个月vs. 2.8个月，HR 0.57(95%CI 0.37~0.87);P=0.022(BRCAm)和5.3个月vs. 2.8个月，HR 0.43(95%CI 0.26~0.71);P=0.0023(non-BRCAm)。≥3级不良事件(AEs)发生率分别为：15%(BRCAm)和21%(non-BRCAm)，因AE而停止奥拉帕利治疗的患者比例分别为：3%(BRCAm)和1%(non-BRCAm)。

除上述2项研究报道的PARPi单药再使用之外，目前PARPi再使用的研究热点聚焦于联合其他药物以期逆转耐药。

研究一：Evolve研究

研究背景：

PARP抑制剂(PARPi)已获批用于治疗高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)，但目前仍缺少关于PARPi的进展及其在耐药形成中的动态变化的研究。本研究提出以下假设：联用抗血管生成药可降低PARP抑制剂耐药性。

研究方法：

本研究为II期临床试验，首次报道奥拉帕尼联合西地尼布治疗PARPi治疗失败的HGSOC。将患者分成3个队列，分别为(1)PARPi治疗后的铂敏感患者(PS组);(2)PARPi治疗后的铂耐药患者(PR组);(3)PARPi治疗中疾病进展，再次化疗的探索性队列(PE组)(NCT02681237)。主要研究目的是通过RECIST v1.1评估治疗16周后的客观反应率及无疾病进展期。次要研究目的为评估安全性、无疾病进展期、总生存时间及探究PARPi耐药机制。使用任何一种PARPi且影像学提示疾病进展的患者均可被纳入。初始诊断及确诊PARPi治疗中进展，肿瘤病理活检都是必要的。纳入的患者口服奥拉帕尼150mg bid及西地尼布20mg qd，直至疾病进展或出现严重毒性反应。每8周进行一次CT检查。收集配对的肿瘤组织进行全外显子组及RNA测序检查。

结果：

试验共纳入34名患者，其中BRCA1/2突变的比例为9/11(PS组)，8/10(PR组)，7/13(PE组)。根据RECIST 1.1，共4名患者治疗有部分反应(PR组2名，PE组2名)，18名患者维持稳定。16周后的无疾病进展率PS组为54.5%(31.8-93.6)，PR组为50%(26.9-92.9)，PE组为36%(15.6-82.8)。1年后总生存率PS组为81.8%(61.9-100)，PR组为64.8%(39.3-100)，PE组为39.1%(14.7-100)。相关的主要的药物不良反应包括贫血、高血压、腹泻、乏力，3级不良反应发生率小于10%。通过分子实验研究PARPi耐药机制。对约77%的患者进行PARPi耐药发生前和发生后的组织进行配对检测BRCA1/2逆转突变和其他同源修复基因，发现BRCA基因、同源修复基因、MDR为上调，CCNE扩增、RIG-I样受体下调。

结论：

PARPi治疗失败后联用奥拉帕尼及西地尼布是可行的，且在各队列中能达到预设的疗效。但该研究局限于样本量小，仍需要进行进一步的扩大样本研究。

研究二：PARP抑制剂联合ATR抑制剂

该研究是一项研究者发起、对接受PARP抑制剂治疗中发生疾病进展的患者使用PARP抑制剂(奥拉帕利)联合ATR抑制剂(ceralasertib)的临床研究。入组了铂敏感高级别浆液性卵巢癌患者，在继往PARP抑制剂治疗进展后，进行奥拉帕利(300mg bid)28天周期治疗，同时在周期第1-7天合并ceralasertib(160mg qd)。入组患者携带胚系或体系BRCA1/2突变、或其他同源重组缺陷突变、或HRD评分阳性(Myriad MyChoice检测>42分)，并且入组前需从PARP抑制剂的治疗中获益(一线维持治疗时间>12个月，二线及以上维持治疗时间>6个月，或用于治疗复发性卵巢癌且CA-125或影像学评估达到有效缓解)。主要研究终点是安全性和客观缓解率(ORR)。

该研究共入组13名患者，其中9例(69%)为gBRCAm，3例(23%)为sBRCAm，1例(8%)HRD阳性。继往PARP抑制剂治疗的中位时间为13个月(4-60月)，其中一线维持治疗占8%(n=1)，二线维持治疗占38%(n=5)，复发治疗54%(n=7)。9例患者(69%)在入组前接受奥拉帕利治疗。

研究结果显示：ORR为46%(n=6)，均为PR。患者接受了中位8个周期(3-23)的奥拉帕利和ceralasertib治疗。4例患者仍在研究队列中(治疗时长4-14月)。4例患者(31%)出现3级药物毒性反应，无4/5级药物毒性反应。出现了4例剂量减少的情况(3例奥拉帕利，1例ceralasertib)。没有患者因毒性不良反应退出治疗。

该研究表明奥拉帕利和ceralasertib联合应用具有良好的耐受性，并且在先前使用PARP抑制剂中进展的复发性HRD HGSOC患者队列中显示出临床活性。

此外，PARPi联合WEE1抑制剂(EFFORT研究，NCT03579316)、PIK3CA抑制剂(EPIK-O，NCT04729387)等研究正在开展中。也期望有更多的药物和策略来克服PARP抑制剂耐药，进一步改善卵巢癌患者生存预后。

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