基因检测科普之 胆道恶性肿瘤

　　胆道恶性肿瘤包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌，约占所有消化道恶性肿瘤的3%，近年来发病率呈上升趋势。50%的胆道恶性肿癌病人在确诊时已为进展期，生存期 <1年。仅有 10%左右的病人就诊时具有手术机会，术后1年内的转移复发率高达67%，5年生存率为5%~15%。近年来，分子生物诊断技术已广泛应用于胆道癌临床诊断、疗效评估、预后判断等各个方面。不同部位胆道癌的分子分型略有差异。

　　2023年3月，NCCN肝胆肿瘤诊疗指南被正式拆分为肝细胞癌诊疗指南和胆道肿瘤诊疗指南，宣告了NCCN首个胆道肿瘤诊疗指南的正式诞生。最新胆道肿瘤NCCN 指南2023.v2版提到，胆道肿瘤组织的基因分型包括已明确的FGFR2、NTRK易位，IDH1、BRAF基因突变，微卫星不稳定性(MSI)以及其他罕见的分子改变，目前已有特定的治疗方法。

　　建议对不可切除或转移性胆道癌患者进行全面的分子谱分析，推荐检测NTRK、MSI-H/dMMR、TMB、BRAF V600E、FGFR2、IDH1、HER2/ERBB2、RET 等。

　　2022 CSCO 胆道恶性肿瘤诊疗指南在病理诊断部分建议患者检测c-MET、EGFR、HER2、NTRK1/2/3、BRAF、BRCA1/2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、MSI/dMMR等表达，对肝内胆管癌患者推荐加做FGFR2和IDH1/2检测。

　　肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识中推荐临床可结合实际情况或临床试验，尝试对胆管癌/胆囊癌患者进行FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测，探索患者个体化靶向治疗的新方案;对患者进行组织学或血清学PD-L1、TMB、MSI等检测，探索免疫治疗有效的分子诊断标志物。

　　目前，针对FGFR2和IDH1靶点已具备较为成熟的治疗策略，有2种靶向药物获得NMPA正式批准用于晚期或转移性胆管癌患者，分别是针对FGFR2融合变异的Pemigatinib(佩米替尼)以及针对IDH1突变的Ivosidenib(艾伏尼布)。

　　虽然大多数胆道肿瘤被认为是散发性的，但高达10%-15%的胆道肿瘤可能与遗传性癌症易感性综合征有关。最近的研究评估了未经选择的胆道肿瘤患者的大队列生殖系突变检测，发现大约9-11%的胆道癌(包括肝内/肝外CCAs和胆囊癌)存在中高等外显率的有害生殖系突变。BRCA2突变的患病率最高，其次是BRCA1突变，然后是MLH1、MSH2、PALB2、RAD51D、BAP1和ATM突变。这些发现与早期文献一致，即BRCA突变和Lynch综合征患者发生胆道癌的风险增加。

　　对于具有以下任何特征的胆道癌患者：诊断时年龄小;有强烈的个人或家族癌症病史;没有已知的肝病危险因素;或者在肿瘤检测中发现疑似种系改变的突变 ——应考虑进行遗传咨询转诊和潜在的种系检测。

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