浅谈基因检测的意义与必要性

　　本篇跟大家分享的话题是：基因检测在临床诊断的必要性。小编不为任何检测机构代言，只是谈谈基因检测在临床诊断中是否有必要?若有必要，哪些人需要进行基因检测?

　　众所周知，提到“基因检测”，连老百姓都会想到一个词，就是“遗传病”!认为只有遗传病需要做基因检测，很多人会盯住“遗传”这两个字，想当然的认为遗传病应该是家里有人患病，才有患遗传病的可能，没有家族史何谈遗传病，我为什么要做基因检测?相信更有人会想到一个最为极端的例子——不孕不育，都已经不孕不育了为什么还要做基因检测，绝对不是遗传病啊，如果是遗传病我的父母怎么能把我生下来?……这些疑问都源于大家对“遗传”的认知还是存在一定偏差。

　　一、 归纳总结你知道和你不知道的“遗传病”

　　遗传病总体可以分为四大类：单基因遗传病、多基因遗传病、染色体病、体细胞遗传病。

　　单基因遗传病：是遗传因素相关性最高，单纯由基因突变所引起的一类疾病。基因突变对疾病诊断起着决定性作用!因此对于单基因遗传病是必须要通过基因检测来确诊的!

　　多基因遗传病：易感基因+环境共同作用的一类有遗传易感倾向的疾病。这类疾病基因突变并不是对疾病诊断起着决定性作用，环境因素影响可能更重要，因此基因检测这种诊断性质的技术不适用全部的多基因遗传病。适合此类疾病检测的主要为患病风险评估类型的检测。

　　染色体病：是指人类染色体数目改变或结构畸变导致的遗传性疾病。一条染色体上至少1000+个基因，通常这类疾病诊断不需要通过基因检测这种精度特别高的技术来诊断。核型、FISH等比较直观可见染色体异常的细胞遗传学技术即可诊断。

　　现在有另一类和染色体相关的疾病，尤其在产前应用较多的染色体微缺失/微重复疾病的诊断，是需要有比核型等更为精细的技术，能检测到染色体微小改变，同时又不需要基因检测这种针对单碱基的检测的另外一种检测方法——芯片或高通量测序。这种微缺失或重复疾病遗传变异标准表述为：拷贝数变异，这实则也是一种基因组疾病，但无需用到基因检测。

　　体细胞遗传病：体细胞是一个相对于生殖细胞的概念，只在特异的体细胞中发生，其遗传信息不会像生殖细胞那样遗传给下一代。多指肿瘤，这种有专门针对肿瘤的基因检测，对于诊断和用药监测等用途做基因检测都是必须的!

　　二、单基因遗传病精准诊断的意义及必要性

　　精准诊断是指可识别出能解释罕见临床特征(表型)的精确分子致病基因(基因型)的诊断模式。病因学诊断是对症治疗的前提，因此精准诊断非常重要。本篇以遗传因素相关性最高的单基因遗传病为例，分享做基因检测的必要性以及检测意义。

　　1.基因检测可避免单基因遗传病误诊或漏诊，精准诊断才是王道!

　　单基因遗传病就是由于基因突变引起，例如：Dravet综合征是由SCN1A基因突变引起的癫痫发作表现，而这种由基因突变所导致的疾病表型不通过基因检测根本无法明确病因。再如：皮质下带状灰质异位又称双皮质或经典的无脑回畸形，是一种罕见的神经元移行障碍导致的严重脑功能障碍性疾病。该病以癫痫、智力障碍、生长发育迟缓为主要表现。3岁以前患儿神经髓鞘发育不完全，异位灰质与正常灰质信号一致，由此头颅MRI对该病在婴幼儿阶段的诊断存在局限性，临床漏诊误诊率极高。通过基因检测能够明确病因，避免因影像检查的局限性导致疾病漏检。

　　2.诊断只是前提，治疗才是关键，精准诊断可指导治疗方向!

　　例如癫痫患者主要治疗手段是服用抗癫痫药(Antiepileptiedrugs，AEDs)，AEDs种类有很多，不同致病基因的疾病在药物应用上有各自的适应症与禁忌症。如：STXBP1基因突变引起的早发性癫痫性脑病适用左乙拉西坦;SCN2A基因突变引起的早发性癫痫性脑病需要大剂量的苯妥英;KCNT1基因突变引起的婴儿癫痫伴游走性局灶性发作应用FDA批准的钾通道拮抗剂奎尼丁有效， KCNT1基因突变引起的其他癫痫表型用奎尼丁则无效。这就是精准的重要意义。

　　另外精准诊断还可以避免无效治疗。遗传代谢病是由于基因突变，导致机体内代谢物质底物的堆积或产物的缺乏而表现出相应临床症状的一类疾病。遗传代谢病最常出现的就是神经系统的非特异性表现，如ALDH7A1基因突变引起的吡哆醇依赖性癫痫，则可用维生素B6替代抗癫痫药进行治疗;SLC19A3基因突变引起的硫胺素代谢障碍综合2型的癫痫表型可通过补充生物素治疗。这类疾病通常不需要用AEDs，应用AEDs治疗无效。精准诊断不仅可以避免无效治疗，还可避免因错用药物造成的不良后果的发生。

　　精准诊断更可避免有害治疗。AEDs在癫痫治疗上存在禁忌症前面已经提到。人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)基因多态性与芳香苯环类抗癫痫药物不良反应有关。癫痫患者用药前需进行HLA分型检测，HLA-B*1502阳性患者服用卡马西平等芳香类药物会引起毒性表皮坏死溶解型Stevens-Johnson综合征已经研究的非常清楚，除此以外，HLA-B*4001、HLA-B*4601、HLA-B*5801、HLA-A*24:02也均是Stevens-Johnson综合征的危险诱发因素。因此在使用芳香苯环类药物治疗癫痫前，须对HLA研究清楚的分型位点进行检测，以避免癫痫无效治疗并诱发更为严重的不良后果。再如：携带尿素循环障碍基因的患者在使用AEDs时要禁忌使用丙戊酸，有诱发高氨血症的危险。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、模拟饥饿状态治疗癫痫的一种疗法，治疗线粒体癫痫患者，只适用于葡萄糖代谢途径的基因变异患者，对于脂肪酸代谢途径异常的癫痫患者需禁忌生酮饮食。

　　基因变异形式的不同也会引起不同的药物疗效，如：SCN2A基因的错义变异，分功能获得性突变和功能缺失性突变，SCN2A基因变异不同对钠离子通道抑制剂(Sodium Channel Blockers，SCBs)反应各不相同，SCN2A基因功能获得性突变用SCBs有效，相反功能缺失性突变用SCBs治疗无效甚至会加重病情。

　　3. 精准诊断可判断疾病预后及预防

　　相同综合征，不同基因的预后判断。如West综合征，可由ARX、CDKL5、SPTAN1、STXBP等不同的基因引起，同样是West综合征，CDKL5基因预后良好，ADEs可完全缓解改善患者症状;ARX基因可能发展成为Lennox-Gastaut综合征，并且患儿90%以上有不同程度的精神运动发育迟缓。

　　相同基因，不同综合征的预后判断。同样是SCN1A基因，既是全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)的致病基因，也是Dravet 综合征的致病基因，两种疾病均以癫痫为主要表现。GEFS+表现为热性惊厥、典型或非典型失神发作、通常预后良好。而Dravet 综合征，则预后差，常会引起严重的智力损害。

　　精准诊断可以判断预后，确立预后差患者的潜在疾病并发症，进行预防性干预来改善预后。

　　4. 提供准确复发风险评估及遗传咨询

　　遗传咨询最重要的前提就是病因学诊断，精准的基因诊断需结合患者的病史、家族史、遗传学检测结果向患者及其家属提供准确的有关治疗、再生育优生选择、提供准确的复发风险评估。

　　本篇分享总结：当临床怀疑是单基因遗传病的情况，是一定要进行基因检测来确诊的!对于有明确家族史的患者而言，必须要进行基因检测!对于没有明确家族史，只要是排除了非遗传因素致病的可能性，凡是诊断不清，无论是否有家族史，均需进行基因检测来确诊!

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