前列腺癌基因检测的时机（腺癌癌症基因）

前列腺癌诊疗指南已将基因检测的推荐人群从转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)扩展到局部进展期前列腺癌，用于指导药物选择和判断预后。同时，对于具有前列腺癌家族史或恶性肿瘤既往史的人群，也可进行基因检测，以指导前列腺癌筛查。可见在“精准医学”时代，基因检测具有广泛的应用价值，但由于缺乏高级别的研究证据，基因突变的时间和空间异质性等问题亟待进一步研究，且检测费用较高，因此在适当的时机进行基因检测非常重要。

本增刊经多次筛选的17篇前列腺癌经典病例报道中，至少有5篇涉及基因检测，可见“精准医学”的概念已经深入人心。在这些研究中，基因检测的时间点不尽相同，各检测结果给医生和患者所带来的信息和指导意义也各有差别，其中一些检测结果对临床实践是否具有指导意义值得商榷。目前美国国立综合癌症网络(NCCN)指南把基因检测的时间点一再前移，从转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)前移至转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)，再到区域淋巴结转移和局限高危、极高危的前列腺癌患者。但国内基因检测价格高、完全自费、基因检测平台多样、质控不统一，基因检测结果对局限性或mHSPC患者治疗的指导意义尚有争议，导致患者在做基因检测时需要考虑较多的因素。我们应该如何把握基因检测时机，使检测结果对临床治疗的指导价值达到最大化值得思考，亟需有一个统一的认识。

一、具有前列腺癌家族史或其他恶性肿瘤既往史的人群建议行基因检测

10%～15%的前列腺癌患者可能受遗传因素影响，包括同源重组修复基因(homologous recombination repair gene，HRRs)(如BRAC1、BRAC2、ATM、CHEK2、PALB2等)缺陷、错配修复基因(mismatch repair gene，MMRs)(如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等)缺陷、HOXB13等基因突变都可能与遗传性前列腺癌相关，具有确定致病基因突变的家系中，遗传因素致病权重甚至超过40%。如果一级亲属患有前列腺癌或本人患有其他恶性肿瘤，特别是可疑患有遗传性肿瘤综合征，如遗传性乳腺卵巢癌综合征(hereditary breast and ovarian cancer，HBOC)、Lynch综合症等(与HRRs、MMRs的胚系突变有关)，前列腺癌发病风险会明显升高[1]。因此，具有前列腺癌家族史或其他恶性肿瘤既往史的人群，推荐进行遗传咨询，必要时行基因检测以明确是否携带致病性的胚系突变基因，对前述基因突变检测阳性的人群，由于前列腺癌发病风险更高，并且初始治疗失败和肿瘤相关死亡风险较高(如BRAC2的胚系突变增加4.7～8.6倍患前列腺癌风险，发病年龄更低、预后更差)，需要更早(如45岁)和应用更低的PSA阈值(如PSA>3 ng/ml)进行筛查(IMPACT研究)，以便早期发现和“精准”治疗[2]。

二、转移性前列腺癌可通过基因检测进行药物筛选

基因检测可用于mCRPC阶段药物筛选和预后判断[3]。HRRs缺陷在mCRPC患者中约占25%，其可能与铂类化疗、PARP抑制剂的药物治疗效果相关，如BRAC2、BRAC1、PALB2、FANCA等，而CDK12突变的mCRPC患者应用帕博丽珠单抗(Pembolizumab，Keytruda)的有效率可能更高。相比于HRRs缺陷，MMRs缺陷比例稍低，具有高度微卫星不稳定(high microsatellite instability，MSI-H)或MMRs缺陷的mCRPC患者，帕博丽珠单抗的治疗效果可能更好，而在未经基因检测的总体人群中疗效并不理想。另外，RB1、PTEN突变与mCRPC患者的不良预后相关，并且RB1、TP53、AR的突变与mCRPC患者对新型内分泌治疗药物疗效欠佳有关。当然，在mCRPC阶段是否采用基因检测来筛选药物，我们还要考虑药物在国内的适应证、不良反应和患者经济负担等因素。

化疗或新型内分泌治疗已经前移至mHSPC阶段，PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂等是否同样可以前移至该阶段使患者获益更多尚不明确。理论上，基因检测可以帮助mHSPC患者筛选可能获益的药物，如对于HRRs突变的mHSPC患者，因对新型内分泌治疗、化疗和PARP抑制剂均敏感，我们可以根据药物的适应证、获取途径和患者的经济水平等方面进行选择;而对MMRs突变的患者，化疗可能耐药，此时选择雄激素剥夺治疗联合化疗可能就达不到预期目的，而联合新型内分泌治疗或免疫检查点抑制剂可能效果更好。但遗憾的是，目前还没有高级别的证据支持，有待进一步研究。

三、对于局部进展期前列腺癌、病理包含导管内癌或导管腺癌成分者，建议行基因检测

经过规范治疗的低、中危局限性前列腺癌，患者5年生存率可达100%，考虑到性价比的因素，除临床研究外，并不推荐常规行基因检测。而对于高危和极高危局限性前列腺癌，特别是病理包含导管内癌或导管腺癌成分时，因其基因突变比例、疾病进展风险较腺泡腺癌高，治疗后复发和转移风险较高，且该阶段组织标本更容易获得(穿刺或手术)，故建议行基因检测，如发现BRAC、PTEN基因突变时，需要对患者进行更积极的治疗和更严密的复查。基线PSA、Gleason评分、T分期及根治术后标本中包膜外侵犯、精囊侵犯、淋巴结转移等高危病理因素是评估前列腺癌术后生化复发、转移的主要预测因子。但回顾性研究结果显示，结合基因突变特点的预测效能可能更好，NCCN指南中推荐的包括Decipher、Oncotype DX Prostate等基于不同基因突变组合的预测模型来判断前列腺癌根治术后生化复发和转移的风险，但还需要更多前瞻性的研究支持[4]。

四、基因检测的时间和空间异质性

基因检测过程中，还有两个问题值得我们思考：①如果已经做过基因检测，疾病进展后是否还需要再次进行基因检测，即基因突变是否存在时间异质性。有研究对初诊和mCRPC阶段的标本进行基因分析，发现初诊常见的突变基因包括TP53(27%)、PTEN(12%)和HRRs(BRAC2为7%、CDK12为5%、ATM为4%)，在初诊和CRPC阶段匹配的61例患者标本中，mCRPC阶段AR、TP53、RB1、PI3K/AKT突变状态与初诊时表现不同[5]。说明随着疾病的进展，基因突变状态会改变，这提示我们，当疾病进展时再次进行基因检测可能发现新的治疗靶点，从而为患者选择精准有效的治疗方案。②穿刺活检位置的选择，即基因突变是否存在空间异质性。mCRPC进展时，很多病灶往往已失去活性，仅部分病灶进展并可能影响生命，所以选择“致死性转移灶”进行活检，可能会对治疗选择提供更有意义的帮助，但在实际工作中如何判定“致死性转移灶”是需要解决的问题;另外，对选定的转移灶是否可以通过安全、简便的方式获取活检组织也是个问题，需要进一步的研究解决。

“得时无怠，时不再来”，可以解释为得到机会就需要及时抓住，机会一旦错过就不会重来。实际上，随着“精准医学”概念的深入人心，基因检测将是未来前列腺癌诊治的大方向，越来越多的证据表明基因检测是前列腺癌诊治过程中的关键部分，不同时间点基因检测对患者有不同的意义，只要对临床实践可能有帮助，就应该毫不犹豫地进行基因检测。一旦进行了基因检测，就不应该将其作为摆设，而应积极按照目前的回顾性研究结果指导临床实践，或将进行基因检测的患者纳入前瞻性的临床研究，归纳珍贵的资料，获取更多的进步。随着基因测序技术的进展和成本的降低，我们相信基因检测会越来越普及。

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