血液肿瘤新药获批正在走上临床

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更新时间：2023-07-13 11:22:55发布时间：24小时内

靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点的治疗方式。研究人员设计相应的治疗药物，药物进入体内后会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。由于良好的临床效力，靶向治疗在异常凶险的肿瘤相关疾病中大展拳脚，帮助许多家庭抗癌成功。今天为大家介绍在血液肿瘤领域正在研究的靶向药物以及它们带来的新的治愈可能。

1、IDH1突变抑制剂

IDH1是一种限速酶，其基因突变可能会导致患上包括急性髓系白血病(AML)、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。艾伏尼布是全球首个获美国FDA批准，开展针对IDH1突变的复发性或难治性(R/R)AML的疗法。2018年7月，艾伏尼布获美国FDA批准上市，用于治疗AML成人患者，在2019年5月，艾伏尼布又被批准了新药补充申请，用于治疗75岁及以上、因其他合并症而无法使用强化化疗的AML患者。临床数据表明，在25名患者中，有62%的患者实现了1年持续缓解。各项数据均表明，艾伏尼布与维奈克拉 +/- 阿扎胞苷联合是治疗IDH1+髓系恶性肿瘤患者的有效治疗方案。

除此之外，国内仍有针对IDH1突变的在研靶向药物，比如TQB3454片。该药可针对具有IDH1突变的R/R AML或骨髓异常增生综合征(MDS)患者进行治疗，为患有IDH1突变的AML和MDS患者带来新的健康希望。

2、AKR1C3 酶高表达靶向药

AKR1C3被发现在许多耐药和难治性癌症中过度表达，包括HCC、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)以及急性淋巴细胞白血病(ALL)包括T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL);并在多达15种实体瘤和血液肿瘤中呈现高度表达。针对T-ALL，目前尚且没有针对性的药物能够缓解和治疗。尽管美国FDA在2005年批准了治疗R/R T-ALL新药——奈拉滨(nelarabine)，但该药效果有限，且目前nelarabine尚未在中国获批上市。

鉴于临床前的数据显示，AST-3424的药效较好，在中国于2019年正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验许可，可以在高达14个瘤种中开展临床试验。同时专家也积极鼓励患者参与安全有效的新药临床试验，从而使患者能够在极具潜力的创新药物AST-3424中受益。2020年8月，AST-3424获血液肿瘤的Ib//II期临床批准，并于2021年2月22日在中国医学科学院血液病医院启动血液肿瘤临床试验。

3、CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)

CAR-T治疗，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法属于免疫疗法中的一种，主要用于恶性血液病和恶性肿瘤患者的临床治疗。CAR-T治疗是在从患者血液中收集分离T细胞，然后进行基因修饰，增强其对抗癌细胞的靶向和杀伤能力，T细胞在体外大量培养扩增后，再输入患者体内，并继续繁殖，最终识别体内癌细胞，将其摧毁。CAR-T治疗方法对于肿瘤细胞更具有杀伤力，并且靶向性更强，治疗也更加持久。每一种CAR-T都是根据患者体内肿瘤的表面抗原而特意设计的，因此更具有针对性。试验证明，当体内癌细胞死灰复燃时，这些经过基因修饰的T细胞仍然可以发挥抗肿瘤活性。

2021年6月23日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准阿基仑赛注射液上市。该药品为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤)。其上市为既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者提供了新的治疗选择，但由于其价格昂贵使绝大部分患者望而却步。

去年1月20日，国家药品监督管理局 (NMPA) 已经批准一项关于GC019F的新药临床试验申请，GC019F是一种在研阶段的自体CAR-T细胞疗法，适用于接受过既往治疗的复发或难治性急性B淋巴细胞白血病 (B-ALL) 成年患者。患者自身的T细胞经过基因修饰，可以表达CD19特异抗原，靶向并杀伤肿瘤细胞。骨髓或外周血流式检测肿瘤细胞CD19表达阳性的B-ALL患者都可以申请试用GC019F疗法。

4、CD47单克隆抗体

CD47在各种类型的癌细胞中过表达，CD47和巨噬细胞上的SIRPα的结合传递了一个「别吃我」的信号，可以阻止癌细胞的免疫清除，这也是导致癌症发生的机制之一。因此CD47 理所当然成为抗癌药研发的重要靶标。但靶向CD47的抗癌药在杀伤肿瘤细胞的同时也会发生误伤红细胞的副作用，这也曾经使CD47这个靶点出现过阶段性的低谷。好在随着研发技术的不断提高，CD47靶向药的研发近几年又重新被拾起，且越做越好，目前国内已进临床的CD47靶向药多达19款，占据全球进入临床阶段 CD47 靶点药物的半壁江山。对于R/R AML和MDS的患者来说这无疑是个好消息。

单抗品种中，国内开发最高阶段为IBI188，目前正在开展IBI188联合阿扎胞苷治疗初诊中高危MDS的Ib/III 期研究的国际多中心试验，国内第一例受试者于2020年9月入组。截至2020年6月18日，IBI188已经完成了所有预设剂量的爬坡，最高探索剂量为30 mg/kg QW，各剂量组均未发生剂量限制性毒性，整体耐受性良好。与治疗相关的不良事件大部分为1-2级，无导致永久停药的药物相关不良反应，无治疗相关死亡发生。此外，IBI188单药使用后总体贫血发生率为15%，仅1例受试者发生3级一过性贫血，于首次给药当天出现，第2天恢复。同时，IBI188单药也在此项研究中观察到了一定的抗肿瘤活性，其中包括几例患者获得了较长时间的疾病稳定。

5、PI3Kδ特异性抑制剂

研究发现，PI3K是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%恶性肿瘤的发生。其信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。由于其在癌症发生和进展中起重要作用，PI3K已成为研究人员开发癌症靶向药的热门靶点之一。

TQ-B352是一种新型的PI3Kα/δ双重抑制剂，对于在恶性B细胞中表达的PI3Kα/δ均具有抑制活性，通过细胞凋亡和抑制恶性B细胞增殖诱导肿瘤细胞死亡。TQ-B3525可以克服单独抑制PI3Kδ亚基时引起的PI3Kα亚基活性上调而引发的耐药问题。7月8日，国家药品审评中心(CDE)官网显示，TQ-B3525片拟纳入突破性疗法，用于既往至少二线治疗失败的复发/难治滤泡性淋巴瘤(R/R FL)治疗。并且该药物I期临床试验的结果表明，TQ-B3525在中国晚期恶性肿瘤患者中耐受性良好，在R/R淋巴瘤患者的中有高抗肿瘤活性。TQ-B3525正在为血液肿瘤患者提供更多选择。

6、CD20靶向抑制剂

除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。目前，针对这些疾病的CD20治疗主要有三种方式，包括抗CD20单克隆抗体、CAR-T和双特异性抗体。

自1997年全球首款抗CD20单抗——利妥昔单抗获批以来，全球已经批准多款抗CD20单抗。相关数据统计显示，目前有93种针对CD20的生物制剂处于临床开发阶段。最近几年，中国的CD20单抗也陆续批准上市，作为生物类似药，更大的丰富了我们中国患者应用这类药的可及性。其中HL03/WBP263(重组抗淋巴细胞瘤CD20单抗注射液)和JMT601(CD20/CD47双靶向抗体注射液)也在临床取得了很好的效果。相信随着今后的研发和实践，会有更多的靶向新药为肿瘤患者服务，进一步提高肿瘤患者的治愈率。

结语：靶向药物的精准治疗不仅让患者体内的肿瘤细胞得到清除，症状得到缓解，科学家们更寄望通过临床研究，突破多种癌症治疗困局，帮助更多的病患，真正给中国老百姓甚至全球的癌症患者带来更为安全有效的小分子靶向药物，也为更多癌症家庭带来新的希望。

注：所有临床试验项目均由国家药品监督管理局(NMPA)以及本研究机构医学伦理委员会批准开展，具备国家药品监督管理局药物临床试验通知书编号可在政府部门公示平台上查询。