【肿瘤基因检测】少见突变晚期非小细胞肺癌治疗进展

随着肺癌驱动基因的发现及药物研发的快速发展, 晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)靶向治疗取得长足的进步, 也大大降低了近十年来NSCLC的死亡率, 成为精准医学的范例。EGFR、ALK这两个NSCLC常见驱动基因的治疗已经逐渐成熟及趋向更加精准化。相比之下, 少见突变晚期NSCLC的治疗仍然面临很大挑战。在2020年, ROS1、MET、RET、HER2及EGFR 20外显子插入这几个少见突变的治疗取得突破性进展, 有望改变少见突变晚期NSCLC的治疗格局。

1ROS1基因融合

ROS1基因融合在NSCLC的发生率为1%~2%, 多见于年轻、不吸烟的腺癌[2]。目前, 美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)及中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)均已批准克唑替尼应用于治疗ROS1基因融合阳性晚期NSCLC, 而entrectinib也已获得FDA批准。

克唑替尼获批主要基于PROFILE 1001和OO12-01两项前瞻性临床试验结果, 以西方人群为主的PROFILE 1001研究显示克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC的客观缓解率(objective response rate, ORR)为72%、无进展生存期(progression-free survival, PFS)为19.2个月[3]。OO12-01是针对东亚人群ROS1阳性晚期NSCLC最大样本量的临床研究, 克唑替尼治疗后的ORR为88%、PFS为13.4个月[4]。

Entrectinib是靶向ROS1/NTRK/ALK的多激酶抑制剂(multikinase inhibitor, MKI), ALKA-372-001、STARTRK-1及 STARTRK-2三项Ⅰ /Ⅱ 期临床研究汇总结果显示, entrectinib治疗ROS1基因融合阳性晚期NSCLC的ORR达77%, 中位PFS为19个月, 中位缓解持续时间(duration of response, DoR)24.6个月, 颅内病灶ORR为55%, 基线存在脑转移患者的PFS为13.6个月[5]。

此外, 小样本量的Ⅰ 期或Ⅱ 期研究提示塞瑞替尼、劳拉替尼、repotrectinib等小分子抑制剂对ROS1阳性晚期NSCLC也具有良好疗效, 塞瑞替尼也被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐作为一线治疗选择[6-8]。而repotrectinib因令人鼓舞的TRIDENT-1研究初步结果于2020年12月获得美国FDA“ 突破性疗法” 称号。在2020年世界肺癌大会公布的更新中期数据显示, Ⅰ 期部分入组的11例初治患者, ORR高达91%, Ⅱ 期部分初治患者的ORR为86%(6/7)[9]。

2MET基因突变/扩增

NSCLC驱动变异主要有MET 14外显子跳跃突变和MET基因扩增[10]。MET 14外显子跳跃突变在NSCLC发生率为3%~4%, 多见于70岁以上老年患者[11]。克唑替尼治疗MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的ORR为32%、PFS为7.3个月[12]。Capmatinib、tepotinib及赛沃替尼这三种高选择性小分子MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者也取得较好的疗效。GEOMETRY mono-1研究结果显示, 对于初治和经治患者, capmatinib治疗后的ORR分别为68%和41%, 中位DoR分别是12.6个月和9.7个月[11]。VISION研究报告接受tepotinib治疗的患者ORR达到42.4%, 中位DoR为12.4个月[13]。2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)报告国产的赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC)及其他类型NSCLC患者, ORR达到49.2%, 疾病控制率(disease control rate, DCR)为93.4%, 中位DoR为9.6个月[14]。

MET基因扩增通常定义为每个细胞核中的MET基因拷贝数(copy number gain, CNG)≥ 5且MET/CEP7(centromere of chromosome 7, 7号染色体着丝粒比值)≥ 2.0, 在NSCLC患者中的发生率为1%~6%[10, 11]。研究发现, 中、低度MET扩增的NSCLC患者往往合并存在其它驱动基因, 而MET高度扩增的患者很少存在这种现象, 提示MET基因高度扩增才真正属于驱动变异[15]。临床研究结果也支持这种可能性, 克唑替尼治疗MET扩增5倍以上患者的ORR为50%, 对于MET扩增不超过5倍的患者疗效并不显著[16]。Capmatinib仅对基因拷贝数大于10的MET扩增晚期NSCLC患者才显示一定的抗肿瘤活性, 初治患者的ORR为40%、中位PFS为4.2个月, 而对于基因拷贝数低于10的患者疗效较差[11]。

3RET基因融合

RET基因融合在NSCLC患者中发生率约1%~2%, 多见于年轻, 不吸烟的肺腺癌患者[17]。RET作为酪氨酸激酶受体, 与其他酪氨酸激酶在激酶结构域的序列和结构上具有相似性, 已有多项临床试验探索MKI对RET融合NSCLC的作用, 但结果显示索拉非尼、舒尼替尼、cabozantinib、lenvatinib、vandetanib、ponatinib等MKI对RET融合NSCLC活性较弱, 药物相关毒性较高[17]。近年来, 随着高选择性作用于RET靶点的药物面世, 极大改善了RET基因融合阳性晚期NSCLC的治疗效果。Drilon A等报告在105例既往铂类化疗经治的RET融合阳性NSCLC患者中, selpercatinib(LOXO-292)治疗后ORR为64%, 中位DoR为17.5个月。中位随访12.1个月后, 63%的患者仍持续缓解。在39例初治的患者中, ORR为85%, 90%的缓解可持续6个月[18]。另外一种RET高选择性靶向药物pralsetinib(BLU-667)同样显示良好的抗肿瘤活性, 在80例含铂化疗经治的患者中, 经pralsetinib治疗的ORR为61%, 有5%的患者实现了经确认的完全缓解(complete response, CR)。在26例初治患者中, 经pralsetinib治疗的ORR为73%, CR患者比例为12%[19]。目前, selpercatinib及pralsetinib均已获得FDA批准应用于RET基因融合阳性的NSCLC的治疗。

4HER2基因突变

HER2突变在NSCLC中发生率约为2%~4%, 多见于女性、非吸烟和肺腺癌患者[20]。目前尚无正式批准用于治疗HER2突变型NSCLC的靶向药物, 既往研究报告阿法替尼、曲妥珠单抗等HER2抑制剂疗效欠佳, 抗体偶联药物TDM1也仅显示中度抗肿瘤活性[21]。近期的研究报告显示国产创新药吡咯替尼治疗HER2突变NSCLC具有较好疗效, 患者二线及以上接受吡咯替尼治疗的中位PFS为6.9个月, 中位总生存期(overall survival, OS)为14.4个月[22]。而在2020年ASCO年会上公布的DESTINY-Lung01研究结果更是引起大家的高度关注, 抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan(T-DXd, DS-8201)治疗HER2突变晚期NSCLC的ORR可达61.9%、PFS长达14个月[23]。目前, T-DXd已被美国FDA授予突破性疗法认定, 有望成为重磅的HER2靶向治疗药物, 改变HER2突变晚期NSCLC的治疗格局。

5EGFR20外显子插入突变

EGFR 20外显子插入(EGFR 20ins)突变约占EGFR突变总数的4%~10%, 多发生于女性、非吸烟、腺癌人群, 是继EGFR 19外显子和21 L858R突变后最常见的EGFR突变。除p.A763-Y76insFQEA 突变外, 其它突变类型均对一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)耐药[24]。早期报告的波奇替尼治疗EGFR 20ins晚期NSCLC患者的前期研究结果非常令人鼓舞, ORR可达64%, 但更新结果令人大失所望, ORR仅为14.8%, 中位PFS为4.8个月[25, 26]。可喜的是, 在2020年, 有几项关于治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC的研究结果显示出良好的疗效, 给难治的EGFR20ins突变晚期NSCLC的治疗带来希望。ECOG-ACRIN 5162研究应用双倍剂量奥希替尼(160 mg, qd)治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC, ORR为25%, 中位PFS为9.7个月[27]。Amivantamab(JNJ-61186372)是一种新型的人EGFR-MET双特异性抗体, 基于Ⅰ 期试验CHRYSALIS研究的早期结果, amivantamab已获得FDA突破性疗法批准用于治疗EGFR 20ins突变NSCLC患者在含铂化疗的后线治疗。2020年ASCO会议进一步公布了CHRYSALIS研究第二阶段EGFR 20ins组(队列D)的初步结果, 在39例可评估患者中, amivantamab治疗后的ORR为36%, DoR为10个月, 中位PFS为8.3个月[28]。Mobocertinib(TAK-788)是一种强效小分子TKI, 能够有针对性地靶向作用于EGFR和HER2 20号外显子插入突变。2020年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)报告了TAK-788治疗经治难治性局部晚期或转移性EGFR 20外显子插入突变NSCLC的Ⅰ /Ⅱ 期研究更新数据, ORR为43%, 中位PFS为7.7个月[29]。基于该研究早期基本一致的研究结果, TAK-788也于2020年4月获得FDA突破性疗法认定。

6小结

新靶向药物的面世给少见突变晚期NSCLC的治疗带来新希望, 但相比EGFR、ALK突变NSCLC, 少见突变患者的总体疗效还逊色不少, 少见突变NSCLC的治疗还面临很多需要进一步探索的问题。首先, 需进一步了解少见突变NSCLC的基因突变谱, 需要了解是否存在一些亚克隆基因导致耐药。第二, 新型靶向药物的耐药机制尚不清楚。第三, 需要开展临床研究明确免疫治疗对少见突变NSCLC的疗效。第四, 需要探讨优化组合靶向治疗、化疗、抗血管生成治疗及免疫治疗等的治疗手段以进一步提高疗效。相信随着分子诊断技术的进步及临床研究的新发现, 这些问题会逐渐得到解决, 也将大大提高少见突变NSCLC的诊治水平。

【关键词】非小细胞肺癌; 少见突变

【中图分类号】R734.2

【文献标识码】A

DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2020.05.001

作者简介: 欧兰子(1990-),女,湖南临湘人,在读硕士研究生,研究方向为肺癌多学科综合治疗

通讯作者：冯卫能,Tel ：0757-83162935, E-mail ：fengweineng@163.com

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全文刊登于《循证医学》2020年 第20卷 第5期

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