肿瘤必读：HER2 阳性胃癌的治疗

1. 我国是胃癌高发国家，发病和死亡例数均约占世界的 50%，2015 年中国胃癌新发病例约为 67.9 万例，胃癌死亡病例约为 49.8 万例，疾病负担十分严重，是严重危害中国居民健康的主要疾病之一。

2. 癌症基因组谱(TCGA)将胃癌分为四种亚型：EBV 阳性型，微卫星不稳定型(MSI 型)，基因组稳定型(GS 型)和染色体不稳定型(CIN)。新的分子分型有望成为筛选目标患者、判断预后及寻找潜在治疗靶点的重要依据。

3. 曲妥珠单抗是针对 HER2 受体细胞膜外部分的单克隆抗体，通过与 HER2 细胞膜外Ⅳ区结合，阻断下游磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol3-kinase)PI3K/AKT 和 Ras/MEK 肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA 研究奠定了曲妥珠单抗在 HER2 阳性胃癌一线治疗中的基础地位。

4. 曲妥珠单抗后 ToGA 时代的一线治疗：HerMES 研究是评价 Her-2 阳性晚期胃癌一线接受曲妥珠单抗治疗的疗效。其中 28.7% 的患者接受了 5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案，50.7% 的患者接受了其它方案化疗(如 5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占 14%、 FOLFOX 13%、 DOF 10%、 卡培他滨单药 6%、曲妥珠单抗单药 3%，不含铂方案 48%)，全部患者中位 PFS 仍达到了 7.73 个月，与 ToGA 研究的 6.7 个月相似。

5. 曲妥珠单抗后 ToGA 时代的一线治疗：HERBIS-1 研究旨在评价曲妥珠单抗联合 SP 方案一线治疗疗效，全部患者的中位总生存期(mOS)、 PFS、 疾病进展时间分别为 16.0、 7.8、5.7 个月，显示了曲妥珠单抗+SP 方案在 HER2(+)转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。

6. 曲妥珠单抗后 ToGA 时代的一线治疗：CGOG1001 研究中，曲妥珠单抗+XELOX 方案化疗， 有效率达到 66.7%、中位 PFS 和 mOS 分别为 9.2 个月和 19.5 个月。

7. 曲妥珠单抗联合不同化疗药物的一线治疗 HER2 阳性胃癌的客观缓解率(ORR)提高至 60% 以上，OS 达到 16.0～20 个月。不同方案联合应用的安全性及有效性不仅夯实了曲妥珠单抗在 HER2 阳性转移性胃癌中的基础治疗地位，而且拓宽了临床应用的范围。

8. 曲妥珠单抗后 ToGA 时代的二线治疗：JFMC45-1102 研究(多中心Ⅱ期临床试验)，评价 5-Fu 治疗失败的 HER2 阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗，结果中位 PFS 5.1 个月及 OS 为 16.8 个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的 HER2(+)患者的治疗选择。

9. 曲妥珠单抗跨线治疗：Li 等的多中心前瞻性观察研究评价一线曲妥珠单抗治疗进展后二线继续应用曲妥珠单抗的治疗疗效。一线曲妥珠单抗治疗失败后的患者被分为曲妥珠单抗+化疗联合治疗组和单纯化疗组，结果显示联合组的 PFS 较单纯化疗组显著延长(3.1 个月对比 2.0 个月)。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。

10. 曲妥珠单抗转化及新辅助化疗：

①HER-FLOT(Ⅱ期临床试验)研究是评价曲妥珠单抗+ FLOT 在围手术期治疗 HER2(+)局部进展胃食管腺癌治疗疗效。结果表明，4 个周期曲妥珠单抗+ FLOT 新辅助化疗方案达到主要研究终点(pCR)，pCR 率为 23%(2014 ASCO);

②NEOHX(II 期临床)试验探讨了曲妥珠单抗+XELOX 围手术期治疗 HER2(+)可切除 GC/EGJ 腺癌的疗效。结果表明，围手术期 XELOX+T 方案治疗 HER2 阳性可切除 GC/EGJ 腺癌的 ORR 和 pCR 率分别为 39% 和 8%。(2015 ASCO)

11. Mitsui 等探讨 DCS(多西他赛+顺铂+替吉奥)联合曲妥珠单抗在 Her-2(+)胃癌转化治疗中的有效性，患者的应答率为 100% 和手术转化率为 56.3%。未手术患者的 mOS 为 18.6 个月，转化手术的 mOS 未达到。目前相关的 III 期临床正在进行中。

12. 帕妥珠单抗是一种人源化 HER2 单克隆抗体，结合于 HER2 受体胞外Ⅱ区，抑制 HER2 同源或异源二聚体形成，继而阻止下游信号传导。JOSHUA(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)研究证明了双靶向治疗的耐受性和安全性良好，为Ⅲ期临床研究提供了帕妥珠的参考剂量。

13. JACOB 随机对照试验(正在进行中)将对帕妥珠联合曲妥珠治疗的有效性和安全性做更深一层的探讨和解答。

14. GATSBY 研究(Ⅲ期临床试验)探讨 TDM-1 联合紫杉类对比单纯紫杉类化疗在 HER2(+)晚期胃癌二线治疗有效性和安全性，未能获得阳性结果(2016 年 ASCO)。

15. 血管内皮生成因子(VEGF)在胃癌组织中普遍高表达(ICH 法)，尽管抗血管生成药物在一线治疗中未能获得显著的生存获益，但在二线治疗方案中， 多个研究表明 VEGFR2 的单克隆抗体雷莫卢单抗联合化疗能显著延长 HER2(+)患者的 OS。抗血管生成治疗是目前晚期胃癌二线治疗的基础治疗之一。

16. 临床和临床前研究提示贝伐珠单抗在部分肿瘤治疗中可以克服曲妥珠单抗耐药.

17. MEGCA 研究(II 期)，评价 XELOX+贝伐珠单抗+曲妥珠单抗方案的疗效。结果显示，患者中位 PFS 为 13.9 个月， 中位 OS 为 21.7 个月。

18. Meulendijks 等的Ⅱ期临床研究探讨 3 药方案联合双靶向治疗的有效性。采用一线接受贝伐单抗+曲妥珠单抗+DOC(多西他赛+顺铂+卡培他滨)的联合方案，结果：PFS 和 OS 分别为 10.8 个月和 17.9 个月。

19. 大多数应用曲妥珠单抗的胃癌患者最终产生获得性耐药，耐药可能的原因：Her-2 家族的其它受体如 HER3 的表达增强和 HER2-HER3 高水平异源二聚体化;Met 和 Her-2 通路之间的交互作用;HER2 下游通路 PI3K/AKT/mTOR 异常激活等。2015 年 ASCO 再次证实了 HER2 获得性耐药是多基因、多通路共同参与的复杂过程。

20. 阿法替尼在治疗曲妥珠单抗难治性的 HER2 转移性胃食管癌中存在一定的临床疗效(2014 年 ASCO II 期研究)。

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