晚期肾癌初始靶向治疗的真实世界生存转归和预后因素如何？

几十年来，治疗方案、手术和无创肿瘤影像的发展使肾细胞癌(RCC)患者的5年生存率倍增，20世纪90年代末，尽管RCC发病率升高，但其死亡率仍有降低，尤其是靶向治疗如血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶点抑制剂的应用使患者的总生存(OS)得到显著延长。2013年一项利用SEER数据库评价aRCC患者OS的回顾性研究报告了近期靶向治疗OS较既往靶向治疗时代(2000-2003，15个月)的显著改善(2005-2008，20个月)。2016年另一项采用2000-2010年SEER数据的分析也表明，在靶向治疗时代(2006-2010)诊断的RCC患者较既往靶向治疗时代的OS和1年、3年生存率均有改善。但是，该研究并未评估OS的预后因素。

近日，一项基于监测、流行病学和最终结果(SEER)医疗数据库的分析评估了起始一线靶向治疗的肾细胞癌患者的OS及其预后因素(Clin Genitourin Cancer 2017,S1558-7673:30351-2)。分析表明，近期的靶向治疗(2010-2012年)较早期(2006-2009年)显著延长OS。该分析还确定了OS的阳性(肾切除术、培唑帕尼而不是舒尼替尼或索拉非尼)和阴性(肿瘤级别更高，肺、骨或肝转移)预后因素。

在靶向治疗时代建立可用的预后模型非常重要。因为很多已有的模型如MSKCC评分等是基于细胞因子治疗而建立的。在靶向治疗时代，与OS延长相关的预后因素已发生改变。因此，有必要进一步明确与生存相关的患者、疾病和治疗因素特别是最常使用的晚期RCC(aRCC)一线靶向治疗药物VEGFR-TKI。

研究方法和设计

SEER数据库是一个来自真实世界的大规模有效数据样本，从20个美国地区收集新发肿瘤病例的数据，包含了肿瘤从诊断到手术及治疗的丰富数据。本分析从该数据库(1993年1月1日至2012年12月31日)中纳入确诊为RCC并接受一线靶向治疗(索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼、依维莫司、西罗莫司或贝伐珠单抗)的成人患者，根据起始一线靶向治疗的时间分为靶向治疗时代早期(2006-2009年)和近期(2010-2012年)两个队列。比较了两个队列起始一线靶向治疗的OS，并评价了OS的预后因素。分析还比较了起始应用培唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼一线靶向治疗患者的OS。

共筛选111037例确诊RCC患者，49632例RCC患者有明确的临床相关组织学亚型，其中，1245例患者符合起始一线靶向治疗标准，早期队列604例，晚期队列641例。在1245例患者中，89例起始培唑帕尼作为一线靶向治疗(培唑帕尼于2009年10月在美国获批)，182例起始索拉非尼，545例起始舒尼替尼治疗。

主要结果

分析显示，患者平均年龄为68岁，约60%为男性。患者基线特征非常相似。近期靶向治疗队列的OS较早期队列显著延长(图)。此外，与更低的肿瘤级别相比(1或2级)，更高的肿瘤级别(3或4级)与OS显著缩短相关[风险比(HR)1.61，95%可信区间(CI)1.31~2.00];肺(HR 1.27，95%CI 1.06~1.53)、骨(HR 1.37，95%CI 1.13~1.66)、肝(HR 1.42，95%CI 1.10~1.84)转移也与更短的OS相关。既往肾切除术与OS更长相关(HR 0.55，95%CI 0.42~0.72)。

图 卡普兰-梅耶分析：近期靶向治疗较早期靶向治疗显著延长患者OS

同时，一线应用培唑帕尼靶向治疗较索拉非尼(HR 0.56，95%CI 0.37~0.85)或舒尼替尼(HR 0.65，95%CI 0.44~0.95)与更长的OS显著相关。这一结果与卡普兰-梅耶分析结果一致，培唑帕尼(中位OS 19.6个月)较舒尼替尼(中位OS 17.3个月，P<0.05)和索拉非尼(中位OS 17.2个月，P=0.06)与更长的OS结果相关。

分析还显示，在起始靶向治疗的前6个月，与接受培唑帕尼治疗的患者相比，接受索拉非尼治疗的患者有更多的肿瘤级别为1或2(30.3%对44.0%，P=0.031)，索拉非尼治疗的患者有更少的淋巴结转移(18.0%对9.3%，P=0.041)、心血管疾病(71.9%对45.1%，P<0.001)或肾衰竭(43.8%对29.7%，P=0.021)。此外，与培唑帕尼组相比，舒尼替尼组患者也有更低比例的心血管疾病(71.9%对50.8%，P<0.001)。

讨论要点

研究者在讨论中指出，近期靶向治疗较早期靶向治疗显著延长中位OS的结果提示，临床医师更熟练地应用靶向治疗可能导致了更长的生存期。在既往的小样本研究中，培唑帕尼作为一线靶向治疗aRCC患者较舒尼替尼或索拉非尼显著延长了OS。临床Ⅲ期随机对照研究COMPARZ比较了培唑帕尼与舒尼替尼作为一线靶向治疗的疗效和安全性，包括OS、无进展生存(PFS)、生活质量和不良事件。研究显示，两种治疗药物有相似的OS和PFS，而培唑帕尼组有更少的不良事件和更好的生活质量指标。随机对照双盲交叉研究PISCES及其事后有同样的发现。另有研究显示，在高危mRCC患者中，培唑帕尼也较舒尼替尼有更长的OS和PFS。真实世界评价的患者转归可能不同于临床试验，本分析中，由于培唑帕尼更可预测和管理的毒性特征，其确实提供了更好的生存获益。

结论

研究者指出，本次的真实世界分析基于SEER医疗数据库，起始靶向治疗的aRCC患者的OS随着时代发展而改善。此外，更高的肿瘤级别和肺、骨、肝转移与显著更短的OS相关，既往肾切除术和培唑帕尼一线靶向治疗而不是舒尼替尼或索拉非尼与更长的OS显著相关。本项真实世界分析证实了aRCC管理的不断进步，并明确了接受一线靶向治疗患者的阳性和阴性预后因素。

参考文献：

Real-World Survival Outcomes and Prognostic Factors Among Patients Receiving First Targeted Therapy for Advanced Renal Cell Carcinoma: A

SEEReMedicare Database Analysis

Clin Genitourin Cancer. 2017 Jan 5. pii: S1558-7673(16)30351-2

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