前列腺癌的基因检测

　　导语：前列腺癌(PCa)主要好发于前列腺外周带，约占70%，15%~25%起源于移行带，其余5%~10%起源于中央带;85%前列腺癌呈多灶性生长特点。2016年WHO出版的《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中，前列腺癌病理类型包括腺癌(腺泡腺癌)、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等。其中前列腺腺癌占主要部分，因此通常我们所说的前列腺癌是指前列腺腺癌。

　　PIN：前列腺上皮内瘤变;CRPC/mCRPC：去势抵抗性前列腺癌/转移去势抵抗性前列腺癌

　　前列腺癌具有高度异质性，不同患者的生存时间、治疗效果和生存预后均存在很大差异。且在前列腺癌病程的不同阶段，需要综合运用手术、放疗、药物等多种治疗手段。基因检测能满足前列腺癌患者个性化诊疗需求，为患者治疗、预后和遗传风险提供指导和评估。中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020版)推荐基于“提供遗传咨询”和“制定治疗决策”为目的的NGS基因突变检测。

　　前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计，约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关。携带易感基因胚系突变，不仅可导致前列腺癌患病风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。在遗传性前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变发生率高达11.8%，其中致病性胚系突变不仅与前列腺癌患病风险升高有关，还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因，如MLH1、MSH2、MSH6和 PMS2，也被认为与前列腺癌风险升高相关。

　　目前多个基因已纳入前列腺癌基因检测指南/共识，以评估前列腺癌遗传风险。

　　2019 年费城前列腺癌共识建议：男性BRCA2携带者应进行早期前列腺癌筛查，同时考虑对BRCA1、HOXB13、DNA错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)和ATM携带者也进行早期前列腺癌筛查。

　　前列腺癌NCCN指南2022.V3版和NCCN 遗传/家族性高危评估-乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌指南2022 .V2版建议：前列腺癌胚系突变基因检测应包括MLH1、 MSH2、 MSH6和PMS2(林奇综合征)和同源重组基因：BRCA1、BRCA2、 ATM、PALB2和CHEK2。

　　前列腺癌诊疗指南(2022 年版)建议：对于高风险、 极高风险、 局部进展及转移性前列腺癌患者， 推荐进行DNA修复基因(特别是 BRCA2、 BRCA1、 ATM、 PALB2、 CHEK2、 MLH1、MSH2、 MSH6、 PMS2)的胚系变异检测。

　　欧洲泌尿外科学会(EAU)前列腺癌指南建议：前列腺癌患者进行 BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、HOXB13、MMR (MLH1、MSH2、 MSH6、 PMS2)基因的胚系突变检测。

　　CSCO前列腺癌诊疗指南(2022年版)建议：I级推荐进行同源重组修复基因BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2等，错配修复基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等以及HOXB13胚系基因检测。其他DNA修复通路基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM胚系基因的检测作为II级推荐。

　　转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌的一种形式：大多数男性在确诊时患有局部前列腺癌，可通过手术或放疗进行治疗。前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故患者最初对雄激素剥夺治疗(ADT)敏感，而经持续ADT后仍然发生疾病进展的患者会发展为mCRPC。据预估，有10%~20%的前列腺癌患者会于确诊后5~7年内发展成为mCRPC，在大约25%的mCRPC男性肿瘤中可发现HRR基因突变。

　　研究发现在转移性、高风险和中低风险前列腺癌患者中携带胚系DNA修复基因突变的比例为11.8%、6.0%和2.0%;除BRCA1/2及ATM基因外，在转移性前列腺癌患者中还检出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修复基因胚系变异。导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异，均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物。FDA已批准olaparib用于治疗经新型内分泌治疗后进展且携带HRR突变的mCRPC患者(ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L)

　　NCCN指南推荐CRPC患者检测同源重组DNA修复基因BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2和CDK12，在特定情况下建议CRPC患者进行dMMR/MSI-H或TMB检测，以寻求免疫治疗的机会。

　　中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020版)指出对于所有mCRPC患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体系变异的检测，并可以考虑行微卫星不稳定性(MSI)和DNA错配修复缺陷(dMMR)检测。

　　除HRR基因及DNA错配修复通路相关基因外，研究发现前列腺癌患者中还会出现包括AR、TP53、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号转导通路(PTEN、PIK3CA、PIK3R1、AKT1、AKT3等)、WNT信号转导通路(APC、CTNNB1、RNF43等)、细胞周期通路(RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B、CDK4等)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路(BRAF、HRAS、KRAS等)以及染色体重塑(KMT2A、KMT2C、KMT2D、KDM6A等)等基因突变。

　　根据基因检测结果选择积极的免疫、靶向治疗可使更多患者从精准治疗中获益。因此积极推荐前列腺癌，特别是有遗传性前列腺癌家族史的患者尽早进行基因检测，以获得更为精准的临床诊疗支持。

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