肿瘤基因检测知多少 | 这些卵巢癌肿瘤标志物，你看懂了吗?

　　世界上没有两片完全一样的叶子，也没有两个完全相同的癌症。进入肿瘤精准治疗时代，通过基因检测，发现突变位点，一患者一诊疗方案的个体化诊疗时代全面开启。

　　从国内外前沿临床研究和综合临床诊疗指南角度，为大家解读各个癌种整个治疗周期(包括分子诊断，靶向药物选择阶段)，基因检测的重要性。

　　导读

　　卵巢癌是我国女性生殖道恶性肿瘤病死率最高的癌症，发病率呈逐年上升趋势，严重威胁女性健康。卵巢位于盆腔深处，致使早期卵巢病变常常没有明显的临床症状，一旦出现症状，70%的患者已处于晚期。

　　因此，卵巢癌的早期诊断尤为重要。但是，在初诊或复查时，常常在化验单上出现“肿瘤标志物”，这些你真的看懂了吗?不同的“肿瘤标志物”的作用是什么?“肿瘤分子标志物”又是什么?我们到底应该怎么选择?今天就让小编带领姐妹们读明白、看明白、选明白。

　　肿瘤标志物

　　肿瘤标志物是特征性存在于恶性肿瘤细胞中或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，又或者是机体对肿瘤的刺激反应而产生的物质。常用于肿瘤的诊断鉴别、分期、治疗疗效监测、复发评估、预后判断等。

　　不同癌种肿瘤标志物分布

　　卵巢癌常见肿瘤标志物包括：

　　✦CA125：参考值<35kU/L。最为常用的卵巢癌肿瘤标志物，尤其是浆液性癌的首选肿瘤标志物。CA125灵敏度较高但特异性较差。外科手术或化疗后，87%～94%的卵巢癌病例中血 CA125 浓度与疾病进程相关性较好，可提示肿瘤的进展或消退。

　　有研究认为满意减瘤术后，7天内 CA125可下降到最初水平的75%以下。CA125可作为评估卵巢癌患者手术及化疗疗效的观察指标、术后及术后化疗的检测指标，还可以作为治疗结束后随访的指标。

　　✦HE4：参考值0-140 mol/L。HE4 对卵巢癌的诊断特异性(约 90%～95%)高于CA125(76.6%～86.5%)。是近 10 余年来应用于临床的肿瘤标志物，对于卵巢癌的早期诊断，单项检测的结果最准确。

　　✦ROMA 指数：ROMA 指数是将 CA125 和 HE4 的血清浓度与患者绝经状态相结合的一个评估模型，其值取决于 CA125、HE4 的血清浓度、激素和绝经状态。研究显示，对于绝经前的患者，ROMA 指数诊断卵巢癌的敏感性平均为 76.0% (70.2%～81.0%)，特异性约为 85.1%(80.4%～88.8%)，而在绝经后的患者中，其敏感性约为90.6% (87.4%～93.0%)，特异性约为 79.4% (73.7%～84.2%)。

　　✦CA19：参考值≤37kU/L。升高常见于黏液性卵巢癌或某些交界性肿瘤，或胃肠道转移性卵巢癌。

　　✦CEA：参考值<5ng/ml。升高常见于胃肠道转移性卵巢癌。

　　当无法明确卵巢肿瘤性质时，可结合上述多种肿瘤标志物进行初步判断与鉴别。

　　肿瘤分子标志物

　　分子标记物，又称分子标志物或分子生物学标志物，是指在分子水平上用于诊断、预后、治疗和评价疾病的生物学指标。

　　卵巢癌不同亚型的分子特征：

　　卵巢上皮性癌主要病理类型有：浆液性癌(70%～80%)，子宫内膜样癌(10%)、透明细胞癌(10%)、黏液性癌(3%)，除此之外，还有其他一些少见病理类型。其中浆液性癌最常见，分为低级别浆液性癌(low-grade serous carcinoma，LGSC)和高级别浆液性癌(high-grade serous carcinoma，HGSC)。

　　在基因水平，LGSC具有高频的KRAS 和 BRAF 突变，但罕见 TP53 突变;HGSC以遗传学高度不稳定和几乎所有病例皆有 TP53 突变为特征。各种组织学类型的卵巢上皮癌在发病机制、免疫表型、突变基因和预后方面均有所不同

　　免疫组化以及分子病理学指标可提供与卵巢靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果，提供临床参考。

　　基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段的建立和应用，将发现具有更高的特异性和敏感性的分子标志物，并可能有助于预测肿瘤的治疗反应、转移复发倾向以及判断预后。

　　卵巢癌相关分子标志物检测意义：

　　✦ 遗传筛查：

　　卵巢癌具有一定的遗传性和家族聚集特征，目前已知与卵巢癌相关的遗传易感基因约有 20 个，其中以乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)影响最为显著。

　　✔ 相关分子标志物：

　　BRCA1/2基因：

　　流行病学统计结果表明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为 1%左右。而BRCA1 和 BRCA2 胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的累积风险分别达 54%和 23%，是卵巢癌的高危人群。这两个基因突变的检测，不但有助于确定卵巢癌的高危个体，对于卵巢癌患者兼有预测预后和指导治疗药物选择的意义。

　　样本类型：胚系突变的筛查可采集外周血或口腔拭子标本

　　检测方法：二代测序

　　预防措施：

　　1.对于 BRCA1/2 胚系突变携带者，推荐从 30～35 岁起开始定期行盆腔检查、血 CA125 和经阴道超声的联合筛查。

　　2.推荐 BRCA1/2 胚系突变携带者在完成生育后接受降低风险输卵管 - 卵巢 切除术( risk reducing salpingo-oopherectomy，RRSO)。

　　参考国外的资料和指南，对于BRCA1 胚系突变携带者，推荐接受 RRSO 的年龄在 35～40岁。鉴于 BRCA2 胚系突变携带者卵巢癌发病年龄较BRCA1 胚系突变携带者晚 8～10 年，BRCA2 胚系突变携带者接受 RRSO 的年龄可推迟至 40～45 岁。双侧输卵管切除术对 BRCA1/2 胚系突变携带者的保护作用仍有争议，而且RRSO 还可降低绝经前女性乳腺癌的发生风险。因此，仅行双侧输卵管切除应慎重。

　　此外，还有林奇综合征、利–弗劳梅尼综合征家族的女性都是卵巢恶性肿瘤的高危人群，需要检测的基因还包括 ATM、RAD51C、RAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、EPCAM、STK11 等。对于家族史比较明显但无法判断属于哪种遗传性综合征的情况，可考虑行遗传相关的多基因检测。检测结果应咨询相关医师，在发病风险、筛查方法以及诊断和治疗方面得到相应的指导。

　　✦ 指导靶向治疗：

　　靶向治疗是指运用靶向药物治疗某些恶性肿瘤。靶向药物是一种新型的药物，它可以通过多种机制选择性杀伤肿瘤细胞，从而在杀灭肿瘤细胞的同时减少了对于正常细胞的伤害。因此，靶向治疗具有疗效较好、副作用较小的特点，是一种比较理想的恶性肿瘤治疗方法。靶向治疗药物需要在相关分子标志物的指导下使用。

　　· 小结 ·

　　随着基因组学以及相关靶向药物的研究进展和肿瘤精准治疗的全面推广，传统病理分类、分级、分期进行的治疗策略选择和遗传综合征筛选已无法满足临床精准医疗的需求，基于二代测序的基因检测可以发现卵巢癌潜在的分子改变，为患者提供更个体化的诊断、预测、预后和治疗策略，同时对其家庭成员的肿瘤防治也有临床意义。

　　目前，国内外指南均建议对所有卵巢癌患者进行基因检测。所有上皮性卵巢癌患者一经诊断，建议立刻进行基因检测，有卵巢癌家族史的健康人群也应积极筛查遗传易感基因变异情况。

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