乳腺癌的基因检测

　　近年来乳腺癌发病率逐年攀升，根据最新统计数据，我国每年新增乳腺癌患者约42万人，平均每76秒就有1例确诊，已成为中国女性高发恶性肿瘤之一，且发病人群逐步年轻化。随着高通量测序技术的飞速发展，不断加深了我们对乳腺癌发病机制和分子遗传特征的理解，基于分子遗传特征的个体化精准治疗，革新了乳腺癌的诊疗模式。

　　乳腺癌的肿瘤高度异质性决定各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。分子分型是乳腺癌治疗方案的重要因素。2023 CSCO 乳腺癌诊疗指南建议对所有乳腺浸润性病灶进行 ER、PR、HER-2、Ki-67、PD-L1的检测。

　　早期乳腺癌约占所有乳腺癌的70%左右，最常见的亚型为HR+/HER2-。早期乳腺癌接受手术治疗后，仍有30%-50%的患者最终出现局部复发和远处转移，除此之外，约有4%-6%的乳腺癌患者在首次诊断时即存在远处转移。辅助化疗是早期乳腺癌辅助治疗的重要手段，但仅有2%-20%的高风险患者可真正从化疗中获益。及时评估乳腺癌复发风险和预测化疗获益，对改善患者预后非常重要。NCCN指南推荐21基因检测用于评估预后复发风险和选择系统性辅助治疗方案。

　　晚期乳腺癌难以治愈，该类患者5年生存率仅为 20%，总体中位生存时间为2~3年，其治疗的主要目的为通过优化治疗模式、实施个体化治疗来延长患者生存时间，提高生活质量。晚期乳腺癌患者肿瘤或胚系的基因突变信息可以辅助临床医师对肿瘤患者进行精准分型和治疗靶点的精确定位，提示药物敏感和耐药，有助于治疗策略制定和临床药物选择。

　　晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)建议对于经济条件允许、病理标本可及的晚期乳腺癌患者进行全面的基因检测，尤其是对于标准治疗后出现疾病进展的患者。推荐进行全外显子组测序(WES)以全面高效地了解肿瘤患者的疾病全貌。

　　HR阳性患者，需要关注内分泌治疗耐药相关基因突变(ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路、PI3K/AKT/mTOR通路等)。

　　HER-2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER-2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER-3、MET、PTEN及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER-2通路以外的临床方案制定，如PIK3CA抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。

　　三阴性乳腺癌(TNBC)患者通过评估胚系单核苷酸多态性如DNA氧化损伤相关的碱基切除修复通路为TNBC患者选择敏感的化疗药物。TNBC患者BRCA1/2、PIK3CA/AKT1/PTEN通路等基因突变频率较高，且可相应选择PARP抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗和免疫检查点抑制剂的治疗。

　　晚期乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，同时也需关注免疫超进展和免疫耐药相关基因的检测，如EGFR、MDM2/4等、JAK1/2、B2M等。

　　NCCN指南推荐：

　　用于复发性不可切除(局部或区域性)或IV期(M1)疾病的额外与靶向治疗及相关的生物标志物: PIK3CA激活突变、ESR1突变、NTRK融合、MSI-H/dMMR、TMB-H、RET融合

　　用于识别IV期 (M1) 乳腺癌患者新疗法的新型生物标志物: HER2激活突变、体细胞BRCA1/2突变、胚系PALB2突变

　　肿瘤家族史和肿瘤遗传易感基因胚系突变携带者是乳腺癌高危风险因素。根据世界卫生组织2020年的数据，中国女性终身的乳腺癌发病风险约为5.3%。某些与乳腺癌风险密切相关的高外显率基因发生致病/可能致病(P/LP)的突变时，会将突变携带者的终身乳腺癌风险提高至20%～60% 以上。

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