双癌克星：卵巢癌和子宫癌的基因“阿喀琉斯之踵”

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更新时间：2023-07-11 22:51:02发布时间：24小时内

尽管在过去20年中，某些类型癌症患者的前景有所改善，但子宫癌和卵巢癌患者的预后基本相同。

卵巢癌细胞高水平表达磷酸盐输入蛋白SLC34A2(红色)，该蛋白将磷酸盐泵入细胞，使细胞容易抑制磷酸盐输出。细胞核用蓝色表示。

尽管在过去的20年里，某些类型癌症患者的前景有所改善，但子宫癌和卵巢癌患者的预后仍基本不变。患者通常在被诊断之前就已经有了晚期疾病，而驱动肿瘤形成的基因已经被证明很难用新的治疗方法来瞄准。

现在，来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所癌症依赖图谱(DepMap)项目的研究人员已经发现了卵巢癌和子宫癌的一个隐藏的弱点——以及一种利用它的方法，可以激发治疗这些癌症的新急需药物。

由研究所主任Todd Golub和DepMap主任Francisca Vazquez领导的一个小组研究了851个人类癌细胞系，以寻找子宫癌和卵巢癌严重依赖的基因，即依赖性。科学家们已经知道，子宫和卵巢癌细胞中有一种名为SLC34A2的蛋白质水平很高，它将磷酸盐输入细胞。Golub的团队破坏了这些细胞中的另一种蛋白质，称为XPR1，它将磷酸盐输出到细胞外，并发现这杀死了它们。发表在《自然癌症》(Nature Cancer)杂志上的研究结果表明，XPR1基因是这些细胞中的一种遗传易感性，磷酸盐的积累可能对细胞有毒。研究小组补充说，破坏癌细胞中的磷酸盐运输，比如用一种他们在实验中用来使XPR1失效的蛋白质，可能是一种有效的治疗策略。

磷酸盐

磷酸盐——一个被四个氧原子包围的磷原子——是生命所必需的，存在于骨骼、牙齿和DNA主干的矿物质中。虽然之前的研究表明卵巢癌细胞中磷酸盐输入蛋白SLC34A2的水平异常高，但该蛋白也存在于其他组织中，如肺和肠道，所以药物靶向它可能会导致副作用。

为了找到未来治疗的更好靶点，该团队专注于寻找子宫和卵巢癌细胞特有的脆弱性。他们梳理了DepMap的CRISPR筛查，该筛查显示了使癌细胞中的关键基因失效的影响。在851个细胞系中，他们观察到，当XPR1基因被关闭时，子宫和卵巢癌细胞比其他细胞更容易死亡。XPR1基因编码细胞中唯一已知的输出磷酸盐的蛋白质。特别是，XPR1失活的细胞只有在输入大量磷酸盐时才会死亡。此外，在这些细胞中，最常见的另一个分子特征是高水平的导入蛋白。

接下来，Golub的团队在存档的患者数据中发现了磷酸盐输入和输出之间存在某种相关性的证据。

这种关系提出了一个明确的假设:磷酸盐的积累本身是有毒的。

治疗

回到实验室，研究小组测试了他们的理论。在卵巢和子宫细胞模型中，他们发现当该导入基因高表达时，细胞依靠XPR1存活。当他们使XPR1失效或用一种蛋白质抑制它时，细胞积累了磷酸盐，生长更慢，最终死亡。

科学家们说，他们用来抑制XPR1的蛋白质，随着进一步的发展，可能成为治疗这些癌症的一种潜在疗法，Golub的实验室将继续研究这种蛋白质是否是一种可行的治疗策略。

“卵巢癌患者迫切需要更好的治疗方法，XPR1的发现作为药物发现的起点是令人惊讶和兴奋的，”Golub说，他是该项目的共同领导。“现在的挑战是将这一发现转化为治疗策略。”

“这是癌症依赖图谱发现的一种新的癌症易感程度的又一个很好的例子，这种易感程度不可能仅仅通过基因组测序就能发现，”该研究的资深合著者弗朗西斯卡·巴斯克斯(Francisca Vazquez)说。“这是我们绘制癌症脆弱性整体图景的目标的又一步。”癌症依赖图谱使他们能够以一种公正的方式阐明生物学途径，并提出新的问题。

Golub实验室的博士后研究员Bondeson说:“在癌症中，磷酸盐的动态平衡是你可以瞄准的目标，这是以前没有人意识到的。最后，我们了解了细胞生物学的一些基本基础，但我们也发现了治疗发展的机会。这是一个很好的例子，说明了依赖图可以做什么。”

Bondeson说:“卵巢癌的一些基因依赖性很难用药物靶向，但我们表明，我们实际上可以使用一种蛋白质靶向XPR1并杀死癌细胞。这真的很令人兴奋。”

研究小组还发现，对XPR1的依赖与对另一个名为KIDINS220的基因的依赖密切相关，KIDINS220与神经发育有关，但此前与磷酸盐运输没有关联。研究人员认为，XPR1和KIDINS220结合在一起形成了一种蛋白质复合物，参与将磷酸盐运输出细胞。这种联系提供了大量其他科学问题:KIDINS220是否也会成为新药的目标?与KIDINS220相关的疾病是否涉及磷酸盐调节问题?

Bondeson Paolella说磷酸KIDINS220参与运输建议有很多了解XPR1 KIDINS220相互影响和磷酸盐和,更重要的是,仍然有深刻的差距在科学理解细胞如何感知、调节、磷酸和存储。他们补充说，磷酸盐的积累是如何杀死细胞的还需要澄清。例如，他们在装载磷酸盐的细胞的显微镜图像中注意到不寻常的膜包围囊。他们不知道这些囊或液泡是否储存了额外的磷酸盐，还是预示着即将到来的死亡。