中年男性猝死疑云，基因检测拨云见日

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更新时间：2023-10-17 21:16:56发布时间：24小时内

　　案例解析

　　个人病史：

　　患者，男，57岁，无诱因出现后背痛伴有心悸，呈阵发性，活动后加重，伴有上腹部饱胀感、反酸，睡眠差，肾功能不全。2019年8月因“急性心肌梗死”、“心源性休克”在医院行冠状造影检查，未见异常狭窄或病变。到2021年行核磁共振检查发现室间隔增厚15.5mm，室间隔心尖部基底段明显局限膨隆21mm，伴异常强化，临床疑似肥厚型心肌病。其81岁母亲心脏超声显示室间隔厚18.3mm、左室心尖段13.4mm增厚、流出道梗阻，于夜间发生猝死;其50岁妹妹心脏超声也显示存在室间隔厚21.4mm，隐匿性梗阻;其女儿临床表型正常;其外甥临床表型正常。

　　辅助检查：

　　心脏超声显示室间隔壁厚21mm，左室舒张功能减退，二、三尖瓣、主动脉瓣反流 (轻-中度);动态心电图显示窦性心律，阵发性心房颤动;偶发房早，短阵房速，偶成对、二三联律;偶发室性早搏;ST-T改变。心脏无扩大，无弥漫运动减弱，无EF明显下降。肌钙蛋白心梗时升高，脑钠肽1037pg/ml。患者2019年发生过心源性猝死，临床怀疑离子通道病-Brugada综合征可能?

　　能否明确病因：

　　肥厚型心肌病?TRPM4基因与Brugada综合征相关?其他多突变综合导致?

　　基因检测结果解读：

　　MYBPC3基因位于染色体11p11.2上编码心肌型肌球蛋白结合蛋白C，存在于横纹肌 A 带的跨桥承载区，并仅在心肌中表达，是心脏收缩的关键调节因子。当MYBPC3基因发生突变时会引起家族性肥厚型心肌病 (HCM) 4型 (OMIM#115197)，这是一种以心室不对称肥厚并常累及室间隔的一类家族式遗传性心脏疾病。患者很容易因为运动而引发多种症状，包括呼吸困难、晕厥、摔倒、心悸及胸痛等。该病在家族间和家族内部成员之间可表现出从良性到恶性的差异，具有很高的心衰和心源性猝死的风险。不同个体间表型差异较大。

　　MYBPC3基因c.772G>A (p.Glu258Lys)，国内外已有众多文献对该变异的致病性进行了充分研究。该错义变异位于基因的6号外显子区，目前已在超过50例不相关的肥厚型心肌病患者中发现该杂合变异。多项功能实验证明变异对剪接的影响会造成外显子6的跳跃，引起蛋白编码提前终止导致无义介导的mRNA衰减，上图为外显子6被跳跃的序列，下图是正常的cDNA序列。在携带该变异的肥厚型心肌病患者的心脏组织中，未检测到错义转录本表明该变异导致截短突变转录本，但并没有产生任何可检测到的截短蛋白质，仅检测到野生型蛋白。这些结果挑战了单倍剂量不足是由于MYBPC3基因截短突变引起的肥厚型心肌病的机制概念。某些错义肌节突变的等位基因不平衡范围表明，某些突变蛋白可能比野生型蛋白更稳定或更有效地融入肌节，从而显著影响疾病表型。

　　基因检测结果疑云：

　　患者同时携带TRMP4基因截短变异c.2987_3014del，既往报道为意义未明偏良性变异，未见文献报道会导致患者出现特别严重的表型，与遗传性肥厚型心肌病患者这种临床结局的关系也不明确。TRMP4基因与Brugada综合征的相关性未见报道，按照患者的临床诊断怀疑为Brugada综合征的判断归因到遗传的可能目前仍无法肯定。Brugada综合征现有的研究一部分是SCN5A基因突变导致;另一部分可能存在多因素影响，多个遗传因素的综合或跟其他后天的环境因素有关。另外，怀疑多基因突变共同作用可能导致疾病的推测，目前来看也缺少足够的证据支持。

　　基因检测结论：

　　患者检出MYBPC3基因c.772G>A(p.Glu258Lys) 是肥厚型心肌病较常见的致病变异，且已得到国内外相关临床研究团队的证实。MYBPC3基因是肥厚型心肌病的主要致病基因。患者的遗传信息与临床怀疑肥厚型心肌病的诊断较为明确。

　　患者的母亲和妹妹两人的心脏超声均显示室间隔增厚，>15mm，临床诊断符合肥厚型心肌病，基因检测结果显示均携带MYBPC3基因致病变异。

　　对于携带明确致病突变患者的一级亲属，建议进行逐层遗传筛查，以发现家族内潜在的患病个体并及早给予干预治疗。对患者的女儿 (家系图III1) 以及外甥 (家系图III2) 进行家系验证，结果显示均未发现MYBPC3基因致病变异携带，从而阻断了有害变异在家族内传递。

　　临床诊疗：

　　临床医生针对患者的病情及时采取强心利尿剂、升压治疗，并进行抗心律失常、抗血小板、抗凝、以及抗感染等。药物治疗包括沙库巴曲缬沙坦、美托洛尔、螺内酯和呋塞米。因患者继发“肾功能不全”行血液透析治疗后好转;目前患者的病情稳定，常规口服美西律。

　　遗传咨询建议：

　　患者的后续管理：根据肥厚型心肌病相关指南建议HCM患者应避免竞争性运动。建议评估是否安装ICD以降低心源性猝死 (SCD) 发生的风险。对于临床稳定的患者，建议每12-24个月进行一次临床评估，包括12导联ECG和超声心动图。